抗FLT3抗体及其使用方法技术

本发明专利技术涉及具有修饰的Fc区的抗FLT3抗体，所述修饰的Fc区包含氨基酸置换239D和332E以增强这些抗体的抗体依赖性的细胞毒性(ADCC)。本发明专利技术还涉及含有这些抗体的药物组合物、编码这些抗体的核酸以及使用此类抗体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于抗体领域，并涉及FLT3特异性抗体以及使用此类抗体的方法，所述FLT3特异性抗体具有修饰的Fe区以产生或增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。
技术介绍
表达于造血祖细胞的细胞表面上的酪氨酸激酶受体FLT3在早期造血过程中起重要作用。由于其在调节造血细胞(B细胞和T细胞)的存活、增殖和分化中的关键作用，异常的FLT3活性涉及于造血系统癌症的发展和进程中。例如，FLT3内部串联重复是与急性骨髓性白细胞(AML)相关的最常见突变。因此本领域需要能够特异地靶向和破坏FLT3表达细胞的抗体。因此，本专利技术的专利技术人的一个目的是提供能够体内结合和杀灭FLT3表达细胞的 抗FLT3抗体。
技术实现思路
本专利技术涉及抗人受体酪氨酸激酶FLT3的抗体和使用所述抗体的方法。在某些方面，所述抗体包括变异Fe区。在其它实施方式中，所述抗体为嵌合的或人源化的抗体。本专利技术还涉及包含这些抗体的药物组合物和在多种疾病适应症中使用所述抗体的方法。在第一方面，本专利技术涉及结合人受体酪氨酸激酶FLT3的抗体，其中所述抗体包含重链和/或轻链且相对于亲本(parent)抗FLT3抗体,所述抗体在恒定区中包含至少一个氨基酸置换，其中所述至少一个氨基酸置换包括氨基酸置换239D和332E，其中位置编号根据EU索引(Kabat等人，1983)。在一个具体实施方式中，所述置换为S239D和I332E。在本专利技术的一个实施方式中，所述抗FLT3抗体具有细胞杀灭活性,例如,抗体依赖性的细胞介导的细胞毒性(ADCC)效应物的功能。这意味着，经与FLT3表达细胞接触，所述抗体能够促进细胞死亡，例如通过触发补体系统的激活、吞噬或细胞凋亡。在一个实施方式中，所述抗体包含重链和轻链。所述重链可包括VhCDRU Vh⑶R2和Vh CDR3区，和/或所述轻链可包括Vl CDR1、VlCDR2和/或Vl CDR3区。在一个具体实施方式中，所述' CDRl包含选自下述的氨基酸序列、基本上由选自下述的氨基酸序列组成或由选自下述的氨基酸序列组成氨基酸序列SEQ ID NO: I和SEQID N0:7;所述八CDR2包含选自下述的氨基酸序列、基本上由选自下述的氨基酸序列组成或由选自下述的氨基酸序列组成氨基酸序列SEQ ID N0:2和SEQ ID N0:8;所述' CDR3包含选自下述的氨基酸序列、基本上由选自下述的氨基酸序列组成或由选自下述的氨基酸序列组成氨基酸序列SEQ ID N0:3和SEQ ID NO:9 ;所述VhCDRI包含选自下述的氨基酸序列、基本上由选自下述的氨基酸序列组成或由选自下述的氨基酸序列组成氨基酸序列SEQID N0:4和SEQ IDN0:10 ;所述Vh⑶R2包含选自下述的氨基酸序列、基本上由选自下述的氨基酸序列组成或由选自下述的氨基酸序列组成氨基酸序列SEQ IDN0:5和SEQ ID NO: 11;所述Vh CDR3包含选自下述的氨基酸序列、基本上由选自下述的氨基酸序列组成或由选自下述的氨基酸序列组成氨基酸序列SEQ ID N0:6和SEQ ID NO: 12。在另一个具体实施方式中，所述\⑶Rl包含SEQ ID NO: I所示的氨基酸序列、基本上由SEQ ID NO: I所示的氨基酸序列组成或由SEQ IDN0:1所示的氨基酸序列组成；所述Vl CDR2包含SEQ ID NO: 2所示的氨基酸序列、基本上由SEQ ID NO: 2所示的氨基酸序列组成或由SEQ IDN0:2所示的氨基酸序列组成；所述' CDR3包含SEQ ID NO: 3所示的氨基酸序列、基本上由SEQ ID NO: 3所示的氨基酸序列组成或由SEQ IDN0:3所示的氨基酸序列组成；所述Vh CDRl包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列、基本上由SEQ ID N0:4所示的氨基酸序列组成或由SEQ IDN0:4所示的氨基酸序列组成；所述Vh CDR2包含SEQ ID N0:5所示的氨基酸序列、基本上由SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列组成或由SEQ IDN0:5所示的氨基酸序列组成；所述Vh CDR3包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列、基本 上由SEQ ID N0:6所示的氨基酸序列组成或由SEQ IDN0:6所示的氨基酸序列组成。在又一个具体实施方式中，所述' ⑶Rl包含SEQ ID N0:7所示的氨基酸序列、基本上由SEQ ID N0:7所示的氨基酸序列组成或由SEQ IDN0:7所示的氨基酸序列组成；所述Vl CDR2包含SEQ ID NO: 8所示的氨基酸序列、基本上由SEQ ID NO: 8所示的氨基酸序列组成或由SEQ IDN0:8所示的氨基酸序列组成；所述' CDR3包含SEQ ID N0:9所示的氨基酸序列、基本上由SEQ ID N0:9所示的氨基酸序列组成或由SEQ IDN0:9所示的氨基酸序列组成；所述Vh CDRl包含SEQ ID NO: 10所示的氨基酸序列、基本上由SEQ ID NO: 10所示的氨基酸序列组成或由SEQ IDNO: 10所示的氨基酸序列组成；所述Vh CDR2包含SEQ ID NO: 11所示的氨基酸序列、基本上由SEQ ID NO: 11所示的氨基酸序列组成或由SEQ IDN0:11所示的氨基酸序列组成；所述Vh⑶R3包含SEQ ID NO: 12所示的氨基酸序列、基本上由SEQ IDNO: 12所示的氨基酸序列组成或由SEQ IDNO: 12所示的氨基酸序列组成。在本专利技术的一个实施方式中，本专利技术的抗体的重链包含Vh结构域，所述Vh结构域包含SEQ ID NO: 14所示的氨基酸序列、基本上由SEQ IDN0:14所示的氨基酸序列组成或由SEQ ID NO: 14所示的氨基酸序列组成，和/或本专利技术的抗体的轻链包含\结构域，所述\结构域包含SEQ IDN0:13所示的氨基酸序列、基本上由SEQ ID NO: 13所示的氨基酸序列组成或由SEQ ID NO: 13所示的氨基酸序列组成。在本专利技术的另一个实施方式中，本专利技术的抗体的重链包含Vh结构域，所述Vh结构域包含SEQ ID NO: 30所示的氨基酸序列、基本上由SEQ IDN0:30所示的氨基酸序列组成或由SEQ ID NO: 30所示的氨基酸序列组成，和/或本专利技术的抗体的轻链包含\结构域，所述'结构域包含SEQ IDN0:29所示的氨基酸序列、基本上由SEQ ID NO: 29所示的氨基酸序列组成或由SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列组成。在本专利技术的另一个实施方式中，要求保护的抗体为嵌合抗体，并且包含具有SEQID N0:27所示的氨基酸序列的重链和/或具有SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列的轻链。在本专利技术的另一个实施方式中，要求保护的抗体为嵌合抗体，并且包含具有SEQID N0:43所示的氨基酸序列的重链和/或具有SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列的轻链。在本专利技术的某些实施方式中，与不具有氨基酸置换S239D/I332E的亲本抗体相t匕，包含氨基酸置换S239D/I332E的本专利技术的抗体以增强的亲和力结合Fe Y RIIIa受体或具有增强的ADCC效应物功能。就此而言，术语“增强的”包括下述情况所述亲本抗体不显示出任何能够以实验方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·格罗塞霍维斯特，H·J·比林，M·霍夫曼，S·奥尔沃姆，G·荣格，
申请(专利权)人：合成免疫股份有限公司，
类型：发明
国别省市：