用于施用CD19xCD3双特异性抗体的给药方案制造技术

本发明专利技术涉及一种用于评估(分析)人类患者的潜在不良反应的风险的方法，所述潜在不良反应的风险是由给患者施用CD19xCD3双特异性抗体而介导的，所述方法包括测定所述患者的B细胞∶T细胞比率，其中约1∶5或更低的比率指示所述患者具有潜在不良反应的风险。因此，本发明专利技术还涉及一种用于给B细胞∶T细胞比率为约1∶5或更低的患者施用CD19xCD3双特异性抗体的方法(给药方案)，所述方法包括(a)在第一时间段施用第一剂量的所述抗体；以及不间断地(b)在第二时间段施用第二剂量的所述抗体，其中所述第二剂量超过所述第一剂量。在某些实施方案中，在第三时间段施用第三剂量的所述抗体。该给药方案可用于治疗恶性CD19阳性淋巴细胞的方法，或可用于缓解和/或预防由施用所述双特异性抗体而介导的不良反应的方法。本发明专利技术还涉及CD19xCD3双特异性抗体在制备本发明专利技术方法所使用的药物组合物中的用途。本发明专利技术还公开了包括该方法/给药方案所限定的第一剂量及第二剂量以及任选的第三剂量的药物包或试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及ー种用于评估(分析)人类患者的潜在不良反应的风险的方法，所述潜在不良反应的风险是由给所述患者施用CD19XCD3双特异性抗体而介导的，所述方法包括测定所述患者体内B细胞T细胞比率,其中约I : 5或更低的比率指示所述患者具有潜在不良反应的风险。因此，本专利技术涉及ー种用于给 B细胞T细胞比率为约I : 5或更低的患者施用CD19xCD3双特异性抗体的方法(给药方案)，所述方法包括(a)在第一时间段施用第一剂量的所述抗体，以及不间断地(b)在第二时间段施用第二剂量的所述抗体，其中所述第二剂量超过第一剂量。在某些实施方案中，在第三时间段施用第三剂量的所述抗体。该给药方案可应用于用于治疗恶性CD19阳性淋巴细胞的方法，或可应用于用于缓解和/或预防由施用所述双特异性抗体而介导的不良反应的方法。本专利技术还涉及CD19xCD3双特异性抗体在制备本专利技术方法所使用的药物组合物中的用途。本专利技术还公开了药物包或试剂盒，所述药物包或试剂盒包括在本专利技术的方法/给药方案中定义的第一剂量和第二剂量以及任选的第三剂量的所述抗体。
技术介绍
基于抗体的癌症疗法需要具有与癌细胞的表面紧密结合的靶抗原才能起效。通过与表面靶标的结合，抗体可直接向癌细胞传递死亡信号，或者如果所述抗体是双特异性抗体，可通过如募集细胞毒性T细胞而间接向癌细胞传递死亡信号。在理想的治疗方案中，靶抗原在每个癌细胞上大量存在且容易接近，而在正常细胞中不存在、被屏蔽或少量存在。这种情况就为ー个治疗窗提供了基础，其中一定量的基于抗体的治疗药物避开正常细胞而有效地攻击癌细胞。尽管抗体是治疗多种疾病尤其是癌症的有效手段，但是抗体给药未必没有副作用。不良反应可能导致患者健康状况出现可逆或不可逆的变化。由于不良反应可能是有害的且不希望发生的，因此非常期望避免不良反应的发生。然而，虽然已知药物会引发不良反应，但是药物具有显著的有益疗效或甚至可以挽救生命，因此开具并施用药物是不可避免或所接受的。在临床试验中，可在不良反应(AE)和严重不良反应(SAE)之间进行大体区分。具体来说，不良反应可根据不良反应的通用术语标准(CTCAE)划分为5个等级。I级涉及轻微AE, 2级涉及中度AE，3级涉及严重AE，4级涉及致命或致残AE，而5级为涉及AE的死亡。抗体疗法中观察到的不良反应是发生与输注相关的副作用，如细胞因子释放综合征(“CRS”)。其他被描述为与CRS相关的副作用不仅包括疲劳、呕吐、心动过速、高血压、背痛，还包括如癫痫发作、脑病、脑水肿、无菌性脑膜炎和头痛的中枢神经系统反应(CNS反应)。不仅在施用与T细胞受体结合的单克隆抗体时观察到细胞因子释放和神经性反应，在施用与T细胞受体的CD3部分结合的CD19XCD3单链双特异性抗体(称为Blinatumomab (MT103))时也能观察到。Blinatumomab (MT103)是一种以淋巴瘤为祀向的重组双特异性单链⑶19x⑶3抗体，其与几乎所有的B细胞和B肿瘤细胞表面上的CD19结合，同时可以与T细胞啮合，从而触发T细胞杀死该祀B细胞或B肿瘤细胞。Blinatumomab由组装成单个多肽链的四个免疫球蛋白可变结构域组成。该可变结构域中的两个形成CD19的结合位点，所述CD19是ー种在大多数B细胞和B肿瘤细胞上表达的细胞表面抗原。另外两个可变结构域形成T细胞上的CD3复合物的结合位点。Blinatumomab被设计成用于指挥体内细胞毒性或细胞破坏性T细胞来对抗肿瘤细胞，代表了一种治疗癌症的新疗法。目前，Blinatumomab正处于临床试验阶段。如WO 99/54440中所述，在对B细胞系慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)患者进行重复团注施用Blinatumomab的以往研究中，观察到不良反应。如WO 99/54440的附图说明图19和图20所示，响应分别两次输注施用3微克和10微克所述双特异性单链抗体20分钟，均发现了 TNF、IL-6和IL-8的释放，毎次给药后伴随着细胞因子释放。细胞因子的最大释放量是在施用10微克双特异性单链抗体后观察到的。接下来的临床试验是以团注的方式给B细胞系恶性肿瘤患者施用剂量递增的CD19xCD3双特异性单链抗体，期间也观察到不良反应。根据回顾性分析，22名患者中的7名出现早期神经性反应，包括如错乱、共济失调、言语障 碍或定向障碍。为了尝试更好地控制这些不希望发生的副作用，⑶19x⑶3双特异性单链抗体的给药方式发生了改变，其中由团注改为更长时间的连续静脉内施用所述抗体。如Bargou等人(Science 321(2008) :974-7)所示，以低至O. 005毫克/平方米/天的剂量对非何杰金氏淋巴瘤患者连续给药超过4周，其血液中的淋巴瘤靶细胞被清除。在O. 015mg/m2/d剂量水平下，首次观察到部分和全部肿瘤消退，并且以O. 06mg/m2/d剂量水平治疗的全部7名患者体内均具有观察到肿瘤消退(上文引用的Bargou等人)。CD19xCD3双特异性单链抗体还导致骨髄和肝脏中肿瘤细胞的清除。然而，尽管这项(还在进行的)研究为CD19xCD3双特异性单链抗体形式在血细胞源癌症的治疗中有治疗潜能这ー概念确立了临床证据，但是在上述临床试验过程中仍发现了神经性反应。因此，由于Blinatumomab是ー种非常有前景的、可用于治疗非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和/或外套细胞淋巴瘤的候选药物，所以在用CD19xCD3双特异性单链抗体治疗有此需要的患者吋，高度期望減少或者甚至完全避免不希望的副作用。显然，要设计ー种基于⑶19x⑶3抗体的、又不会引起CNS (神经性)反应(包括神经性反应)的疗法是有难度的；换言之，希望能提供基于⑶19x⑶3抗体的药物疗法，患者对其的耐受カ有所提升，即不希望的不良反应如CNS反应有所減少或者甚至不发生。尽管允许更为逐步激活T细胞群的药物手段和方法(參见W02007/068354)已有助于避免进行CD19xCD3双特异性单链抗体治疗的患者出现严重不良副作用，但遗憾的是这些措施仍不能避免神经性反应，尤其是在抗体给药剂量超过5至10微克/m2/d(即24h)的病例中。
技术实现思路
因此，本专利技术的基础技术问题是要提供克服上述难题的给药方案和方法。本专利技术解决了这种需求，并就此提供了涉及用于给人类患者施用⑶19x⑶3双特异性抗体的方法和给药方案的具体实施方案。本文将对这些具体实施方案进行表征和描述，权利要求中也会有所反映。应注意到，除非上下文另有明确指代，本文所用的単数形式“ー个”、“ー种”和“某个(种)”均涵盖复数形式。因此，例如，提及“一种试剂”，包括一种或多种此类不同试剂；而提及“该方法”，就包括提及本领域普通技术人员已知的等效步骤和方法，这些步骤和方法是可改变的，或可用本文描述的方法所取代的。本专利技术引用的所有出版物和专利通过引用以其全文整并入。如通过引用并入的资料与本说明书相抵触或不一致，本说明书将优先于任何此类资料。除非另有指代，在一系列元素之前的术语“至少”应理解为是指该系列中每ー个元素。本领域技术人员将识别或仅利用常规实验就能确定本文描述的本专利技术的具体实施方案的许多等同物。意图这些等同物被本专利技术涵盖。除非上下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.27 EP 09174104.1;2009.10.27 US 61/255,2901.一种用于评估(分析)人类患者的潜在不良反应的风险的方法，所述潜在不良反应的风险是由给所述患者施用CD19xCD3双特异性抗体而介导的，所述方法包括测定来自所述患者的样品中的B细胞T细胞的比率,其中约I : 5或更低的比率指示所述患者具有潜在不良反应的风险。2.—种⑶19x⑶3双特异性抗体，所述抗体用于治疗B细胞T细胞比率为约I : 5或更低的人类患者的恶性CD19阳性淋巴细胞的方法，所述方法包括 (a)在第一时间段施用第一剂量的CD19xCD3双特异性抗体；以及不间断地 (b)在第二时间段施用第二剂量的所述抗体； 其中所述第二剂量超过所述第一剂量。3.—种CD19xCD3双特异性抗体，所述抗体用于缓解和/或预防不良反应的方法，所述不良反应是由给B细胞T细胞比率为约I : 5或更低的人类患者施用⑶19x⑶3双特异性抗体而介导的，所述方法包括 (a)在第一时间段施用第一剂量的所述抗体；以及不间断地 (b)在第二时间段施用第二剂量的所述抗体； 其中所述第二剂量超过所述第一剂量。4.根据权利要求2或3所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述人类患者具有或被假设具有恶性⑶19阳性淋巴瘤或白血病细胞。5.根据前述权利要求中任一项所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中步骤(a)中的施用途径和/或步骤(b)中的施用途径为静脉内给药。6.根据权利要求3所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述不良反应以神经性反应为特征。7.根据权利要求6所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述神经性反应是选自下述的一种或多种错乱、共济失调、定向障碍、言语障碍、失语症、言语损伤、小脑症状、震颤、失用症、癫痫发作、癫痫大发作抽搐、瘫痪以及平衡紊乱。8.根据前述权利要求中任一项所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述第二时间段超过所述第一时间段。9.根据前述权利要求中任一项所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述第一时间段超过3天。10.根据前述权利要求中任一项所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述第一时间段为3至10天，优选7天。11.根据前述权利要求中任一项所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述第二时间段超过18天。12.根据前述权利要求中任一项所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述第二时间段为18至81天,优选21天或49天。13.根据前述权利要求中任一项所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述第一时间段为3至10天，所述第二时间段为18至81天。14.根据权利要求13所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述第一时间段为7天，所述第二时间段为21天或49天。15.根据前述权利要求中任一项所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述第一剂量为I V- g/m2/d 至 15 ii g/m2/d,优选 5 u g/m2/d 或 15 ii g/m2/d。16.根据前述权利要求中任一项所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述第二剂量为15 V- g/m2/d M 60 u g/m2/d,优选 60 u g/m2/d。17.根据前述权利要求中任一项所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述第二剂量具有治疗活性。18.根据权利要求2或3所述的CD19xCD3双特异性抗体，在所述第一和第二时间段施用第一和第二剂量之后，还包括在第三时间段施用第三剂量。19.根据权利要求18所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述第三时间段超过所述第一和第二时间段，而所述第二剂量超过所述第一剂量。20.根据权利要求18或20所述的CD19xCD3双特异性抗体，其中所述第一时间段超过3天。21.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：迪克·那高森，彼得·库福尔，格哈德·祖格梅尔，帕特里克·鲍耶勒，
申请(专利权)人：米克罗麦特股份公司，
类型：发明
国别省市：