用于施用EpCAMxCD3双特异性抗体的给药方案制造技术

本发明专利技术涉及一种用于给人类患者施用EpCAMxCD3双特异性抗体的方法（给药方案），其包括：（a）在第一时间段连续施用第一剂量的所述抗体；以及不间断地（b）在第二时间段连续施用第二剂量的所述抗体，其中所述第二剂量超过所述第一剂量。本发明专利技术的方法（以及本发明专利技术的给药方案）还适合用于治疗人类患者的EpCAM阳性上皮癌细胞，或用于缓解和/或预防病况，所述病况是由给人类患者连续施用EpCAMxCD3双特异性抗体而介导的。本发明专利技术还涉及EpCAMxCD3双特异性抗体在制备将被用于如前述权利要求中任一项所限定的方法的药物组合物中的用途。本发明专利技术还公开了一种药物包或试剂盒，其包括如本发明专利技术的方法/给药方案中所限定的第一剂量和第二剂量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于给人类患者施用EpCAMxCD3双特异性抗体的方法(给药方案)，其包括(a)在第一时间段连续施用第一剂量的所述抗体；以及不间断地(b)在第二时间段连续施用第二剂量的所述抗体，其中所述第二剂量所述超过第一剂量。本专利技术所述的方法(即本专利技术所述的给药方案)也适用于治疗人类患者的EpCAM阳性上皮癌细胞，或者减轻和/或预防通过给人类患者连续施用EpCAMx⑶3双特异性抗体而介导的病况。本专利技术还涉及EpCAMxCD3双特异性抗体在制备可 用于前述权利要求中任一项所述方法的药物组合物中的用途。本专利技术还公开了包括在本专利技术的方法/给药方案中定义的第一剂量和第二剂量的药物包或试剂盒。
技术介绍
基于抗体的癌症疗法需要具有与癌细胞的表面紧密结合的靶抗原才能起效。通过与表面靶标结合，抗体能向癌细胞传递死亡信号。在理想治疗方案中，靶抗原在每个癌细胞上大量存在且容易接近，而在正常细胞上不存在、被屏蔽的或少量存在。这种情况就为一个治疗窗提供了基础，其中一定量的基于抗体的治疗药物避开正常细胞而有效地攻击癌细胞。EpCAM可见于大部分人腺癌，包括具有结肠直肠、乳腺、肺、胃、膀胱、前列腺、卵巢和胰腺起源的癌症。比如在结肠直肠癌中，98%以上患者的原发肿瘤癌细胞显现出EpCAM大量频繁的表达(P. Went等人，Br. J. Cancer 94: 128 (2006) XEpCAM在癌细胞去分化发展到转移阶段时不会丢失。在一些癌症如乳腺癌、卵巢癌及某些鳞状细胞癌中，EpCAM的表达与正常上皮组织相比，要么从头开始，要么显著上调。当癌细胞中EpCAM表达被反义RNA或siRNA敲除时，细胞在软琼脂中停止增殖、移动和侵入生长。相反地，休眠细胞中EpCAM的异位表达具有这些性能，从而导致了它们不依赖于血清生长因子的生长(M. Munz等人，Oncogene 23: 5748 (2004))。EpCAM已经加入癌症干细胞标记物列表(J. Ε· Visvader和G. J. Lindeman, Nat. Rev. Cancer 8: 755 (2008))。据信,癌症干细胞不断迁入肿瘤,且是导致耐药性产生及肿瘤复发的原因。已经在源自乳腺、结肠、前列腺、肝及胰腺肿瘤的癌症干细胞中发现EpCAM的表达。EpCAM现在正成为若干基于抗体的治疗方法的目标，而这些方法处于不同的临床开发阶段。已报道了用这些EpCAM抗体对患者进行治疗的以下不良反应。Catumaxomab 全身细胞因子释放导致发热、心动过速淋巴细胞减少高剂量使用且结合低剂量的地塞米松时，肝功能的转氨酶参数升高至4级VB4-845 低烧、恶心、呕吐转氨酶升高MTllO是一种双特异性单链抗体构建体(BiTE)，其与在多数上皮来源的实体癌症中表达的上皮细胞粘附分子(EpCAM)结合，也与T细胞上的⑶3结合。MTllO在各种临床前期模型中，包括人结肠直肠癌(CRC)异种移植物中，显示具有很高的抗肿瘤活性。已在具有B细胞淋巴瘤的患者(pt)中采用blinatumomab (⑶19xCT3 BiTE),证实了 BiTE抗体概念的临床检验(Bargou R等人(2008) Science 321:9741)。目前，MTllO正处于对(转移性)胃肠癌和胃癌患者进行剂量递增I期试验的研究阶段。为了评估抗EpCAM X抗CD3双特异性单链抗体的安全性和耐受性，通过长期连续输注施用该化合物。开始输注后，没有患者出现发热、发冷或其他输注反应。未能发现显著的全身细胞因子水平。然而，一开始进行EpCAMxCD3双特异性单链抗体输注，就检测到肝酶的短暂升高。要设计一个基于抗EpCAM抗体的、又不影响所治疗患者的肝功能参数如肝酶等的疗法，明显是有难度的。
技术实现思路
因此，本专利技术的基础技术问题是要提供解决上述难题的方法。 本专利技术解决了这种需要，并就此提供了关于给人类患者施用EpCAMx⑶3双特异性抗体的方法及给药方案的实施方案。本文将对这些实施方案进行表征和描述，权利要求中也会有所反映。应注意，除非上下文另有清楚说明，文中所用的单数形式“一个”、“一种”及“某个(种)”均涵盖复数形式。因此，例如，提及“一个试剂”，包括一个或多个不同该试剂；而提及“该方法”，就包括本领域普通技术人员已知的等效步骤及方法，这些步骤和方法是可被改变的或可取代本文所述方法。本专利技术所引用的所有出版物及专利都以其整体引用的形式并入。如通过引用形式并入的资料与本说明书相抵触或不一致，本说明书将优先于任何此类资料。除非另有指代，在一系列元素之前的术语“至少”应理解为指代该系列中每一个元素。本领域的技术人员将识别，或仅利用常规实验就能确定本文描述的本专利技术的具体实施方案的许多等同物。本专利技术意图包含这些等同物。除非上下文另外规定，贯穿本说明书始终以及下文的权利要求中的词语“包含”和变型如“含有”和“包含着”应理解为指代含有某个指定的整体或步骤，或某些整体或步骤的集合，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的集合。本说明书全篇引用了多篇文件。无论上文或下文本文所引用的每篇文件(包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商的说明书、说明书等)，均以整体引用的形式并入本说明书。这些均不能解释为承认本专利技术由于在先专利技术而无权早于此类公开。一旦根据本专利技术所提供的给药方案给药，EpCAMxCD3双特异性抗体就能被患者很好的耐受，鉴于用EpCAM特异性抗体观察到的不良事件，尤其是肝功能参数如ALT、AST、AP等(“ALT、AST、AP等”这些术语在文中别处有所解释)的惊人升高，这一发现肯定是有显著意义的。具体地，本专利技术人观察到肝酶的血清水平显著升高到一个不希望的水平，因为这可能对接受EpCAM特异性抗体如EpCAMxCD3双特异性抗体治疗的患者来说是一个额外的负担。然而，引人注意的是，只要根据文中所公开的的方法/给药方案施用抗体，再次接受EpCAMxCD3双特异性抗体时，未出现转氨酶升高。总之，本专利技术人发现，在用EpCAMxCD3双特异性抗体治疗之前让患者“适应EpCAMx⑶3双特异性抗体有助于避免不希望的不良反应发生(尤其是肝功能参数的不希望的升高)。因此，本专利技术的第一方面涉及一种用于给人类患者施用EpCAMx⑶3双特异性抗体的方法(给药方案)，所述方法包括(a)在第一时间段连续施用第一剂量的所述抗体；以及不间断地(b)在第二时间段连续施用第二剂量的所述抗体；其中所述第二剂量高于所述第一剂量。在本专利技术的背景下，人类患者优选具有或被假设具有EpCAM阳性上皮癌细胞。应理解在本专利技术的背景下，术语“方法”包括本专利技术方法中所用的“给药方案”。 在本专利技术的背景下，“EpCAMx⑶3双特异性抗体的给药”或“施用EpCAMx⑶3双特异性抗体”或其任何其它语法形式意味着EpCAMxCD3抗体为药物组合物的形式，所述药物组合物任选地包含药学上可接受的载体。因此，应理解为给人类患者施用包含EpCAMx⑶3双特异性抗体的药物组合物。在本专利技术的背景下，术语“患者”是指需要治疗EpCAM阳性上皮癌细胞的受试者或个体。患者是哺乳动物，优选是人类。术语“施用”的所有语法形式是指EpCAMx⑶3双特异性抗体(以药物组合物的形式)作为单独治疗药剂或与其他治疗药剂相结合的给药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.09.18 EP 09170715.8;2010.06.01 EP 10164596.8;1.一种EpCAMxCD3双特异性抗体，所述抗体用于治疗人类患者的EpCAM阳性上皮癌细胞的方法，所述方法包括 Ca)在第一时间段连续施用第一剂量的EpCAMx⑶3双特异性抗体；以及不间断地 (b)在第二时间段连续施用第二剂量的所述抗体； 其中所述第二剂量超过所述第一剂量。2.—种EpCAMxCD3双特异性抗体，所述抗体用于缓解和/或预防病况、优选不良反应的方法，所述病况是由给人类患者(治疗性)连续施用EpCAMxCD3双特异性抗体而介导的，所述方法包括 Ca)在第一时间段连续施用第一剂量的所述抗体；以及不间断地 (b)在第二时间段连续施用第二剂量的所述抗体； 其中所述第二剂量超过所述第一剂量。3.根据权利要求I或2所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述人类患者具有或被假设具有EpCAM阳性上皮癌细胞。4.根据前述权利要求中任一项所述的EpCAMxCD3双特异性抗体,其中步骤(a)中的施用途径和/或步骤(b)中的施用途径为静脉内给药。5.根据权利要求2所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述病况、优选所述不良反应的特征为至少一种肝酶的血清水平的升高。6.根据前述权利要求中任一项所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述第二时间段超过所述第一时间段。7.根据前述权利要求中任一项所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述第一时间段为至少1、2、3、4、5、6、7天(或更多)，优选为7天。8.根据前述权利要求中任一项所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述第一时间段的特征为至少一种肝酶的血清水平升高至3或4级。9.根据权利要求8所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述第一时间段持续至所述肝酶的升高的血清水平降至2级。10.根据前述权利要求中任一项所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述第一时间段为4天，条件是所述至少一种肝酶的血清水平为2级或更低。11.根据权利要求5至10中任一项所述的EpCAMx⑶3双特异性抗体，其中所述至少一种肝酶为AST和/或ALT以及还任选的GGT和/或AP。12.根据前述权利要求中任一项所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述第二时间段至少持续至所述患者的CD8+ T细胞被激活。13.根据权利要求12所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述激活的特征为至少20%的所述CD8+ T细胞为CD25和/或CD69阳性表型。14.根据前述权利要求中任一项所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述第二时间段为至少2、3、4、5或6周，优选为3周。15.根据前述权利要求中任一项所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述第二时间段为至少19天。16.根据前述权利要求中任一项所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述第一时间段为I至10天，所述第二时间段为至少19天。17.根据权利要求16所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述第一时间段为7至9天，所述第二时间段为19至21天。18.根据权利要求17所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述第一时间段为7天，所述第二时间段为21天。19.根据前述权利要求中任一项所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述第二剂量具有治疗活性。20.根据权利要求19所述的EpCAMxCD3双特异性抗体，其中所述第二剂量的治疗活性的特征为激活的CD8+ T细胞。21.根据权利要求20所述的EpC...

【专利技术属性】
技术研发人员：格哈德·祖格梅尔，彼得·库福尔，多米尼克·鲁丁格尔，萨宾·考比特苏，
申请(专利权)人：米克罗麦特股份公司，
类型：发明
国别省市：