本发明专利技术涉及：用于提高对ErbB拮抗剂癌症治疗的有效应答可能性的基因检测试验。本发明专利技术提供了一种用ErbB拮抗剂更有效治疗患者的方法，所述患者通过用基因扩增分析被确定为易患或已患过度表达ErbB的肿瘤。这样的方法包括对受试者给予癌症治疗剂量的ErbB拮抗剂，优选还给予化疗制剂，所述受试者经诸如荧光原位杂交等发现，其肿瘤细胞的ErbB有扩增。所述ErbB拮抗剂包括抗HER2抗体。本发明专利技术还提供了能为所述治疗提供成分的药物包。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对癌症的治疗，所述癌症的特征在于肿瘤抗原(如ErbB受体，特别是HER2)的过度表达。更具体地，本专利技术涉及用ErbB拮抗剂，如抗-ErbB抗体，对癌症易感者或癌症患者进行更有效地治疗，所述患者的肿瘤细胞经过基因扩增试验确定为过度表达ErbB0本专利技术还提供了用于此类治疗的药物包。
技术介绍
对遗传和发育的技术和流行病学的进一步认识，使得有可能将遗传异常与某些恶性疾病以及个体发生特定恶性疾病的危险性的评价联系起来。然而，绝大多数现有用于评估组织中与个体发生恶性疾病相关或有这种倾向性的方法有着众所周知的缺点。例如，需要使组织解集的方法，如Southern, Northern,或Western印迹分析,都由于恶性细胞与来自相同组织的正常或非-恶性细胞混合在一起，而精确性降低。此外，组织结构的破坏导致无法将恶性细胞与遗传异常的存在从形态学特异性的角度来进行联系。这种情况在已知为异质性的组织类型中尤其是个问题，如人的乳腺癌中，在任一个区域都可能存在大量非-恶性细胞。her2/neu基因编码一种蛋白产物，常被称为pl85HER2。天然pl85HER2蛋白是一种膜受体-样的分子，它与表皮生长因子受体(EGFR)具有同源性。对人的乳腺癌中HER2的扩增和过度表达，在某些研究中与较短的无疾病间隔期和较短的总存活率有关(van deVijer 等 New Eng. J. Med. 317:1239(1988);Walker 等 Br. J. Cancer 60:426(1989);Tandon等 J.Clin. Invest.7:1120(1989);Wright 等 Cancer Res. 49:2087 (1989);McCann等 Cancer Res51:3296 (1991) ;Paterson 等 Cancer Res.5 1:556 (1991) ;andffinstanleyetal. Br. J. Cancer 63:447 (1991))而在其它研究中却不是这样(Zhou 等0ncogene4:105 (1989);Heintz 等 Arch Path Lab Med 114:160 (1990);Kury 等 Eur.J. Cancer 26:946(1990);Clark 等 Cancer Res. 51:944(1991);and Ravdin 等 J. Clin.Oncol. 12:467-74(1994))。在早期对103例乳腺癌患者的评估中，那些有三处以上肿瘤细胞阳性腋下淋巴结(结阳性)的患者，比有不到三处阳性淋巴结的患者，更倾向于过度表达HER2蛋白(Slamon等Science 235:177 (1987))。在随后对86例结-阳性乳腺癌患者的评估中，基因扩增、早期复发、以及存活期短之间有显著相关性。HER2的过度表达可以用Southern和Northern印迹确定，它与通过Western印迹和免疫组化(IHC)评测的HER2癌蛋白的表达相关(Slamon等 Science 235:177 (1987) ; Slamon 等 Science 244:707(1989))。结果发现，携带 5 个以上拷贝的her2基因的患者比未发生基因扩增的患者，中期存活率缩短近5倍。这种相关性甚至在多变量分析中纠正了结的状态和其它预后因素之后仍然存在。在另外187例结-阳性患者中也进行了这些研究，结果表明，基因扩增、mRNA的量增加(通过Northern印迹检测)、以及蛋白的表达增加(通过免疫组化方法检测)也与存活期的缩短有关(Slamon等 Science 244:707 (1989));(也参见美国专利 4，968，603)。Nelson 等用 FISH 和免疫组化方法测定了乳腺癌中的过度表达，从而比较了 her2/neu基因的扩增(Nelson等ModernPathology 9 (I)21A (1996))。组织切片的免疫组化染色是一种可靠的评估异质性组织中蛋白变化的方法。免疫组化(IHC)技术利用抗体来原位探测并观察细胞的抗原，主要通过显色反应或荧光方法来进行。该项技术因避免了组织解集的意外后果并允许从形态学角度评估单个细胞而具有优势。此外，在冰冻过程中，靶蛋白不会被改变。但是，在临床试验分析(CTA)中，对甲醛固定且石蜡包埋的组织样品进行IHC，相对于冰冻的 IHC样品仅有 50%-80% 的敏感性(Press, Cancer Research 54:2771(1994))。因此，IHC可以导致假阴性结果，使有些能从治疗中受益的患者被排除在治疗之外。原位荧光杂交(FISH)是最近开发的一种直接评估完整细胞中基因的存在的方法。FISH是一种很有吸引力的评估石蜡包埋组织中恶性状态的存在的方法，因为它具有细胞特异性，而且克服了交联的问题以及其它由福尔马林固定所导致的蛋白改变的影响。FISH曾经与经典染色方法联合用于寻找遗传异常与细胞形态学的联系(参见，例如，Anastasi等，Blood 77:2456-2462(1991);Anastasi 等，Blood 79:1796-1801(1992);Anastasi等，Blood 81:1580-1585(1993) ;van Lom 等，Blood 82:884-888 (1992);Wolman等，Diagnostic Molecular Pathology I (3):192-199(1992);Zitzelberger, Journal ofPathology 172:325-335(1994))。到目前为止，未发现her2基因扩增与抗-HER2抗体治疗后果有关，仅与疾病预后有关。标准的分析是对福尔马林固定且石蜡包埋的样品进行IHC。当这些样品的评分为3+或2+时，将患者鉴定为很可能从抗-HER2抗体(如Herceptin )治疗中受益的患者。3+和2+的评分与her2基因扩增有关，可以通过例如FISH来检验。但是，仍然需要更有效的鉴定ErbB拮抗剂成功治疗,如Herceptin 成功治疗的候选者。
技术实现思路
本专利技术有利地提供了一种增加ErbB拮抗剂癌症治疗有效性的可能性的方法。该方法包括给予下述受试者癌症治疗剂量的ErbB拮抗剂,该受试者组织样品的肿瘤细胞中的erbB基因被扩增。优选ErbB是HER2。在一个具体的实施方案中，所述方法还包括给予癌症治疗剂量的化疗药物，特别是紫杉醇(taxol)。在如本文举例描述的一个具体优选实施方案中，本专利技术提供了一种增加抗-HER2抗体治疗癌症之有效性的可能性的方法。该方法包括给予下述受试者癌症治疗剂量的抗-HER2抗体，所述受试者组织样品的肿瘤细胞中，her2基因已经扩增。本专利技术证实，基因扩增比通过免疫组化进行的蛋白检测更有效地指示基于抗体的肿瘤治疗，这一意外的临床结果导致总体上扩展了肿瘤抗原。因此，任何基于抗肿瘤特异性抗原的抗体治疗可以提高那些编码该肿瘤抗原的基因已得到基因扩增的患者被成功治疗的可能性。 本专利技术特别有利在于，它允许不根据免疫组化标准而选择需要进行治疗的患者。因此，在一个具体实施方案中，受试者的经甲醛固定的组织样品经免疫组化得出的抗原水平评分值为0或I+。本专利技术还本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
2000.05.19 US 60/205,7541.一种增加ErbB拮抗剂癌症治疗有效性的可能性的方法，该方法包括给予受试者癌症治疗剂量的ErbB拮抗剂，所述受试者是已发现其组织样品的肿瘤细胞中erbB基因被扩增的那些受试者。2.权利要求I的方法，其中所述ErbB是HER2蛋白。3.权利要求2的方法，其中所述癌症是乳腺癌。4.ー种增加抗-HER2抗体有效治疗癌症的可能性的方法，该方法包括给予受试者癌症治疗剂量的杭-HER2抗体，所述受试者是已发现其组织样品的肿瘤细胞中her2基因被扩增的那些受试者。5.权利要求4的方法，其中所述受试...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特D马斯，
申请(专利权)人：杰南技术公司，
类型：发明
国别省市：
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