【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及IL-I结合蛋白，且具体而言涉及其在预防和/或治疗IL-I介导的疾病中的用途。
技术介绍
细胞因子例如白细胞介素-I (IL-I)和肿瘤坏死因子(TNF)，是由多种细胞例如单核细胞和巨噬细胞产生的分子，其为炎症过程的介质。白细胞介素-I是具有广泛生物学和生理学效应的细胞因子，所述生物学和生理学效应包括发热、前列腺素合成(在例如成纤维细胞、肌肉细胞和内皮细胞中)、T淋巴细胞活化和白细胞介素-2产生。白细胞介素-I超家族IL_1超家族的最初成员是IL-I a、IL_1 ^和IL_1受:体拮抗剂(IL-1RA)。IL-Ia和0是与针对感染的免疫防御有关的促炎细胞因子。IL-IRa是与IL-Ia和IL-IP竞争受体结合的分子，从而阻断其在免疫活化中的作用。近年来已见到其他分子加入 IL-I 超家族，包括 IL-18 (参见 Dinarello (1994)FASEB J. 8 (15):1314 -3225 ;Huising 等人(2004)Dev. Comp. Immunol. 28(5):395 - 413)和另外六个与 IL-1 a、IL-I P或...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.15 US 61/251,8561.ー种能够结合IL-I P的抗体或其抗原结合部分，其中能够结合IL-I P的所述抗体或其抗原结合部分包含选自下述的氨基酸序列SEQ ID NO 28,SEQ ID NO 29,SEQ ID NO 30、SEQ ID NO :31、SEQ ID NO :32、SEQ ID NO :33、SEQ ID NO :34、SEQ ID NO :35、SEQ IDNO 36, SEQ ID NO 37, SEQ ID NO :38、SEQ ID NO :39 和 SEQ ID NO :40。2.ー种能够结合IL-I P的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含至少ー个⑶R，所述⑶R包含选自下述的氨基酸序列SEQ ID NO:26的残基31-35(CDR-H1);SEQ ID NO:26 的残基 50-65 (CDR_H2);SEQ ID NO:26 的残基 98-111 (CDR-H3);SEQ ID NO:27 的残基 24-34 (CDR-Ll) ;SEQ ID NO:27 的残基 50-56 (CDR-L2);和 SEQ IDNO:27 的残基 89-97 (CDR-L3)。3.根据权利要求2的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含至少3个CDRs。4.根据权利要求3的结合蛋白，其中所述至少3个CDRs选自可变结构域CDR组，其中所述可变结构域⑶R组选自VH⑶R组和VL⑶R组，所述VH⑶R组包含SEQ ID NO: 26的残基 31-35 (CDR-H1);SEQ ID NO: 26 的残基 50-65 (CDR-H2);和 SEQ ID NO: 26 的残基 98-111(CDR-H3);所述 VL CDR 组包含 SEQ ID NO:27 的残基 24-34 (CDR-Ll) ;SEQ ID NO:27 的残基 50-56 (CDR-L2);和 SEQ ID NO: 27 的残基 89-97 (CDR-L3)。5.根据权利要求4的结合蛋白，其包含至少2个可变结构域⑶R组。6.根据权利要求5的结合蛋白，其中所述至少2个可变结构域⑶R组是VH⑶R组和VL CDR 组，所述 VH CDR 组包含 SEQ ID NO: 26 的残基 31-35 (CDR_H1);SEQ ID NO:26 的残基 50-65 (CDR-H2);和 SEQ ID NO: 26 的残基 98-111 (CDR-H3);所述 VL CDR 组包含 SEQ IDNO:27 的残基 24-34 (CDR_L1);SEQ ID NO:27 的残基 50-56 (CDR-L2);和 SEQ ID NO:27 ^残基 89-97 (CDR-L3)。7.根据权利要求6的结合蛋白，其进ー步包含人受体构架。8.根据权利要求7的结合蛋白，其中所述人受体构架包含选自SEQID N0S:10-17和SEQ ID NOS: 18-25的氨基酸序列。9.根据权利要求7或8的结合蛋白，其中所述人受体构架包含至少ー个构架区氨基酸置換，其中所述构架的氨基酸序列与所述人受体构架的序列至少65%等同，并且包含与所述人受体构架等同的至少70个氨基酸残基。10.根据权利要求8的结合蛋白，其中所述人受体构架包含在关键残基上的至少ー个构架区氣基酸置換，其中所述关键残基选自接近CDR的残基、糖基化位点残基、稀有残基、能够人IL-I P相互作用的残基、能够与CDR相互作用的残基、规范残基、重链可变区和轻链可变区之间的接触残基、Vernier区内的残基、和Chothia定义的可变重链⑶Rl和Kabat定义的第一个重链构架之间重叠的区域中的残基。11.根据权利要求10的结合蛋白，其中所述关键残基选自可以包含关键残基，其中所述关键残基选自1H、12H、24H、27H、29H、37H、48H、49H、67H、71H、73H、76H、78H、94H、1L、2L、3L、4L、43L、49L、64L 和 83L。12.根据权利要求11的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含共有人受体。13.根据权利要求I的结合蛋白，其包含可变重链多肽和可变轻链多肽，所述可变重链多肽包含选自 SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32和SEQ ID NO: 33的氨基酸序列，所述可变轻链多肽包含选自SEQ ID NO: 34,SEQ ID NO: 35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39 和 SEQ ID NO:40 的氨基酸序列。14.权利要求13的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含可变重链多肽和可变轻链多肽，所述可变重链多肽和可变轻链多肽包含选自下述的各自氨基酸序列SEQ ID N0:30和SEQID NO 36 ；SEQ ID NO 30 和 SEQ ID NO 37 ；SEQ ID NO 30 和 SEQ ID NO 39 ；SEQ ID NO 30 和 SEQ ID NO 40 ；SEQ ID NO :33 和 SE Q ID NO 36 ;和 SEQ ID NO 33 和 SEQ ID NO 37 ；SEQ ID NO 33 和 SEQ ID NO 39 ；SEQ ID NO :33 和 SEQ ID NO :40。15.权利要求I的结合蛋白，其中所述结合蛋白选自免疫球蛋白分子、ニ硫键连接的Fv、单克隆抗体、scFv、嵌合抗体、单结构域抗体、CDR移植的抗体、双抗体、人源化抗体、多特异性抗体、Fab、双重特异性抗体、DVD-Ig蛋白、Fab’、双特异性抗体、F (ab’)2和Fv。16.权利要求I的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含选自下述的重链免疫球蛋白恒定结构域人IgM恒定结构域、人IgG4恒定结构域、人IgGl恒定结构域、人IgE恒定结构域、人IgG2恒定结构域、人IgG3恒定结构域、以及人IgA恒定结构域。17.权利要求I的结合蛋白，其进ー步包含具有选自SEQID NO 2和SEQ ID NO 3的氨基酸序列的重链恒定区。18.权利要求I的结合蛋白，其进ー步包含具有选自SEQID NO 4和SEQ ID NO 5的氨基酸序列的轻链恒定区。19.权利要求I的结合蛋白，其中所述结合蛋白能够调节人IL-IP的生物学功能。20.权利要求I的结合蛋白，其中所述结合蛋白能够中和人IL-I3。21.权利要求I的结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有的对于所述靶的结合速率常数(Kon)选自至少约IO2M-1JT1 ;至少约IO3M-1JT1 ;至少约IO4IT1S-1 ;至少约 IO5IT1S-1 ;和至少约 IO6IT1S'22.权利要求I的结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有的对于所述靶的解离速率常数(Koff)选自至多约KT35T1 ;至多约KT45T1 ;至多约KT55T1 ；和至多约KT6S'23.权利要求I的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有的对于所述靶的解离常数(KD)选自:至多约10_7 M;至多约10_8 M;至多约10_9 M ;至多约10_1Q M;至多约10_n M;至多约10_12M ;和至多IO^13Mo24.权利要求23的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有的对于IL-Ia的解离常数(KD)选自约 I. 31 X KT10M ;约 I. 47 X KT10M ;约 I. 61 X KT10M ;约 I. 86 X KTiciM ;约 2. 02 X KTiciM ;约2.06 X KT10M ;约 2. 3 X KT10M ;和约 2. 84 X IO-10Mo25.权利要求I的结合蛋白，其中所述结合蛋白进ー步包含选自下述的试剂免疫粘附分子、显像剂、治疗剂和细胞毒剂。26.权利要求25的结合蛋白，其中所述试剂是选自放射性标记、酶、荧光标记、发光标记、生物发光标记、磁性标记和生物素的显像剂。27.权利要求25的结合蛋白，其中所述显像剂是选自下述的放射性标记3H、14C、35S、90Y、99Tc、lllIn、125I、131I、177Lu、166Ho 和 153Sm。28.权利要求25的结合蛋白，其中所述试剂是选自抗代谢物、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环类、毒素和细胞凋亡剂的治疗剂或细胞毒齐IJ。29.权利要求I的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有人糖基化模式。30.权利要求I的结合蛋白，其中所述结合蛋白是结晶的结合蛋白。31.权利要求30的结合蛋白，其中所述结晶的结合蛋白是无载体的药学控释结晶的结合蛋白。32.权利要求31的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有比可溶性配对物更长的体内半衰期。33.权利要求31的结合蛋白，其中所述结合蛋白保持生物学活性。34.一种分离的核酸，其编码权利要求I的结合蛋白氨基酸序列。35.ー种载体，其包含编码权利要求I的结合蛋白氨基酸序列的分离的核酸。36.权利要求35的载体，其中所述载体选自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV、pHybE和 PBJ037.ー种宿主细胞，其包含权利要求35的载体。38.权利要求37的宿主细胞，其中所述宿主细胞是原核细胞。39.权利要求38的宿主细胞,其中所述宿主细胞是大肠杆菌(Escherichiacoli)。40.权利要求37的宿主细胞，其中所述宿主细胞是真核细胞。41.权利要求40的宿主细胞，其中所述真核细胞选自原生生物细胞、动物细胞、植物细胞和真菌细胞。42.权利要求40的宿主细胞，其中所述真核细胞是选自哺乳动物细胞、禽类细胞和昆虫细胞的动物细胞。43.权利要求40的宿主细胞，其中所述宿主细胞是CHO或COS细胞。44.权利要求41的宿主细胞，其中所述宿主细胞是HEK293-6E细胞。45.权利要求40的宿主细胞，其中所述宿主细胞是酵母细胞。46.权利要求45的宿主细胞，其中所述酵母细胞是酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)。47.权利要求40的宿主细胞，其中所述宿主细胞是昆虫Sf9细胞。48.一种生产能够结合IL-IP的蛋白质的方法，所述方法包括在足以生产能够结合IL-I ^的结合蛋白的条件下，在培养基中培养权利要求37所述的宿主细胞的步骤。49.ー种蛋白质，其根据权利要求48的方法生产。50.一种用于释放结合蛋白的组合物，所述组合物包含 Ca)制剂，其中所述制剂包含权利要求30的结晶结合蛋白和成分；和 (b)至少ー种聚合载体。51.权利要求50的组合物，其中所述聚合载体是选自下述的聚合物聚丙烯酸、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酐、聚酯肽、聚酯、聚乳酸、乳酸-こ醇酸共聚物或PLGA、聚b-羟基丁酸酷、聚己内酷、聚ニ氧杂环己酮、聚こニ醇、聚(羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚有机磷腈、聚原酸酷、聚こ烯醇、聚こ烯吡咯烷酮、马来酐-烷基こ烯基醚共聚物、多聚醇、清蛋白、藻酸盐、纤维素和纤维素衍生物、胶原、血纤蛋白、明胶、透明质酸、寡糖、糖胺聚糖和硫酸化多糖、及其掺合物和共聚物。52.权利要求50的组合物，其中所述成分选自清蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇、明胶、羟丙基-b-环糊精、甲氧基聚こニ醇和聚こニ醇。53.ー种用于治疗哺乳动物的方法，其包括给所述哺乳动物施用有效量的权利要求50的组合物的步骤。54.ー种药物组合物，其包含权利要求I的结合蛋白和药学可接受的载体。55.权利要求54的药物组合物，其中所述药学可接受的载体充当用于增加所述结合蛋白的吸收或分散的佐剂。56.权利要求55的药物组合物，其中所述佐剂是透明质酸酶。57.权利要求54的药物组合物，其进ー步包含用于治疗其中IL-IP活性是有害的病症的至少ー种另外的试剂。58.权利要求57的药物组合物，其中所述另外的试剂选自治疗剂；显像剂；细胞毒剂；血管发生抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻断剂；粘附分子阻断剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；氨甲蝶呤；环孢菌素；雷帕霉素；FK506 ;可检测标记或报道分子；TNF拮抗剂；抗风湿剂；肌肉弛缓剂；麻醉药；非类固醇消炎药(NSAID);止痛剂；麻醉剂；镇静剂；局部麻醉剂；神经肌肉阻断剂；抗微生物剂；抗牛皮癣剂；皮质类固醇；促蛋白合成类固醇；促红细胞生成素；免疫接种；免疫球蛋白；免疫抑制剂；生长激素；激素替代药物；放射性药物；抗抑郁药；抗精神病药；刺激剤；哮喘药物治疗；P激动剂；吸入类固醇；ロ服类固醇；肾上腺素或其类似物；细胞因子；和细胞因子拮抗剂。59.一种用于減少人IL-IP活性的方法，其包括将人IL-I P与权利要求I的结合蛋白接触，从而減少人IL-I ^活性。60.一种用于在患有其中IL-I P活性是有害的病症的人受试者中减少人IL-I P活性的方法，所述方法包括给所述人受试者施用权利要求I的结合蛋白，从而使得所述人受试者中的人IL-I P活性減少。61.一种就其中IL-I 3活性是有害的疾病或病症治疗受试者的方法，其通过给所述受试者施用权利要求I的结合蛋白，从而使得达到治疗。62.权利要求61的方法，其中所述病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、牛皮癣、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病、肉状瘤病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、川崎氏病、Grave氏病、肾病综合征、慢性疲乏综合征、韦格納氏肉芽肿病、过敏性紫癜、肾显微血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、恶病质、感染病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髄炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、心カ衰竭、心肌梗塞、阿狄森氏病、散发性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、Schmidt氏综合征、成人(急性)呼吸窘迫综合征、秃头、斑秃、血清反应阴性关节病、关节病、Reiter氏病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎...
【专利技术属性】
技术研发人员：C谢，C吴，R米勒，DJ安布罗西，
申请(专利权)人：C谢，C吴，R米勒，DJ安布罗西，
类型：发明
国别省市：
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