疫苗组合物制造技术

本申请提供了高性价比的免疫原性IPV制剂。所述制剂含有可减少5至10倍剂量的灭活脊髓灰质炎病毒疫苗的佐剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于对抗脊髄灰质炎病毒1、2和3型的疫苗，特别是包含减量的单价或多价形式的灭活脊髓灰质炎病毒D抗原和佐剂以引发对脊髓灰质炎的保护性免疫的疫苗的领域。
技术介绍
目前注册和使用的灭活脊髓灰质炎病毒疫苗(IPV)是基于非减毒(Salk)脊髄灰质炎病毒疫苗和病毒株因此它们也指野生型IPV(WtIPV)。通过肌肉(IM)或深皮下(SC)注射传送IPV。目前IPV既可作为无佐剂的独立制剂，也可以多种组合，包括DT-IPV(与白喉和破伤风类毒素)和六价DTPH印B-Hib-IPV疫苗(此外还有百日咳、B型肝炎和b型流感嗜血杆菌一起)得到。根除脊髄灰质炎病毒后未来对IPV的全球需求可由目前的毎年8 千万剂的水平増加到毎年4亿5千万剂。因此，可能需要IPV “延伸”供给的方法。另外，需要评估多种使IPV的价格更易于接受的策略。当常规疫苗的供给不足以满足全球需求或当制造常规疫苗的成本阻止疫苗以发展中国家可承受的价格售卖时，需要使用低剂量的IPV抗原对抗感染的减量疫苗制剂。允许将抗原用于大流行性感冒疫苗的减量疫苗是已知的(例如參见WO2008/128939)。水包油型乳剂本身在本领域已知，并被建议用作佐剂。(EP 399843; WO95/17210)。脊髄灰质炎疫苗的目前可接受的标准剂量包含作为40単位的灭活脊髓灰质炎病毒I型(Mahoney)、8単位的灭活脊髓灰质炎病毒2型(MEF-I)和32単位的灭活脊髓灰质炎病毒3型(Saukett)的D抗原(例如Infanrix-IPV )。现有的独立IPV的制剂不含佐剂。在结合疫苗中，已报道铝类佐剂使IPV剂量减少3至4倍，请參照与0PV/IPV制造商的第八次WH0/UNICEF会议和第30届NRA，2009年10月，日内瓦，WH0/HQ。预计该3至4倍的減少不足以延伸全球疫苗的供应以及显著降低制造成本。因此在现有技术中急需允许显著降低剂量(多于5倍)以便增加疫苗供应和降低制造成本的方法。这种降低将制造发展中国家可负担的疫苗。本专利技术人惊奇地发现通过将水包油型乳剂作为佐剂与灭活脊髓灰质炎抗原結合，可使用减量的IPV来引发足够的或改善的对抗脊髓灰质炎的水平。该疫苗具有显著的优点，包括向需要该疫苗的个体提供更多剂量的IPV疫苗。
技术实现思路
本专利技术提供多种包含抗原(可只具有IPV组分或可具有与其它抗原结合的IPV组分)和水包油型乳剂的减量IPV疫苗。因此，本专利技术的ー个方面提供了ー种包含大于I个D抗原単位并小于10个D抗原単位的剂量的I型灭活脊髓灰质炎病毒的本专利技术的IPV疫苗。在一个实施方式中，本专利技术提供了ー种包含I至7个D抗原単位间剂量的3型灭活脊髓灰质炎病毒的本专利技术的IPV疫苗。在另ー个实施方式中，本专利技术提供了ー种包含0. 2至2个D抗原単位间剂量的2型灭活脊髓灰质炎病毒的本专利技术的IPV疫苗。在又ー个方面中，本专利技术提供了ー种包含灭活脊髓灰质炎病毒型和水包油型乳剂的本专利技术的IPV疫苗。另外根据本专利技术，所述佐剂的使用导致灭活脊髓灰质炎病毒D抗原的有效剂量减 少 5、6、7、8、9 或 10 倍。本专利技术的所述水包油型乳剂包含可代谢油、乳化剂和可选的生育酚，如a -生育酚。定义术语“疫苗”可选择被术语“免疫原性组合物”代替，反之亦然。“D抗原単位”(也称作“国际单位”或IU):脊髄灰质炎病毒的D抗原形式诱发保护性中和抗体。此处所指的D抗原单位(例如在本专利技术的疫苗中)为在形成最后的疫苗前每个块状IPV抗原中测得的总的D抗原単位，该疫苗被加入每人剂量的配制疫苗中(通常0. 5mL的最终体积)。可靠的测量D抗原单位的方法在本领域是已知的，并被例如欧洲药典公开。例如，可使用以下实施例1( “通过ELISA定量D抗原”)描述的ELISA测试来測量D抗原单位。欧洲药典提供了用于将制造商间的这种方法标准化(Pharmeuropa Special Issue, Bio96-2)的测试样品(欧洲药典生物參比制剂-可购自Ph. Eur. Secretariat,如Code P 2160000)。因此可更好地理解本领域中D抗原单位值。文中术语“剂量”通常为本专利技术的疫苗的一次给药量，通常是一次注射量。通常人剂量为0. 5mL。当然可根据疫苗给药计划给药多种剂量。文中术语“IPV”或包含该组分的疫苗旨在表示灭活脊髓灰质炎病毒I型(如作为优选使用的Mahoney,或由国立血清研究所销售的名为DiTeKiPol的Brunhilde)或2型(如MEF-I)或3型(如Saukett)，或这些类型中的两种或全部三种的组合。用于本专利技术目的的全(或标准)剂量(1、2和3型IPV各自的40-8-32D抗原単位)的IPV疫苗的实例可为:P0iim-kK (美国葛兰素史克生物制品)。因此，此处所说的存在于本专利技术的疫苗中的IPV的标准剂量的倍数減少，是表示在所述疫苗的每个剂量中配制分别等于1、2和/或3型IPV的40、8和/或32个D抗原単位(在每个块状IPV抗原型中测得)的至少5倍的減少，且优选10倍的減少的D抗原単位。文中术语来自病原体的“组分”或本专利技术的疫苗中的“对这种病原体提供保护的组分” g在表示来自该病原体的ー种或更多种抗原。文中术语“大约”或“近似地”表示对所述数值的土 10%，但应符合上下文的使用。具体实施例方式本专利技术提供了包含来自脊髓灰质炎病毒(IPV)的抗原和水包油型乳剂的疫苗。本专利技术的抗原可包含IPVl型或IPV2型或IPV3型，或IPVl和2型，或IPVl和3 型，或IPV2和3型，或IPV1、2和3型。制备灭活脊髓灰质炎病毒(IPV)的方法在本领域是已知的。在一个实施方式中，IPV应包含疫苗领域中普通的1、2和3型，并可为用甲醛灭活的Salk脊髄灰质炎疫苗(參见例如，Sutter 等，2000，Pediatr. Clin. North Am. 47:287; Aimmerman &Spann 1999, AmFam Physician 59:113;Salk等，1954，Official Monthly Publication of the AmericanPublic Health Association 44 (5):563;Hennesen, 1981,Develop.Biol.Standard47:139;Budowsky, 1991, Adv. Virus Res. 39:255)。脊髄灰质炎病毒可在细胞培养中生长。细胞培养可为VERO细胞系或来自于猴子肾脏的连续细胞系PMKC。VERO细胞可便利地在微载体上培养。在病毒感染之前和期间的VERO细胞的培养可包括牛源性材料如小牛血清的使用，且该材料应从不具有牛脑部海绵状病变(BSE)的来源获得。培养还可包括如乳清蛋白液的材料。在生长后，可使用如超滤、渗滤和色谱的技术纯化病毒粒子。在向患者给药前，必须灭活病毒，而这可通过使用甲醛处理来实现。病毒可各自独立地生长、纯化和灭活，之后结合以提供用于IPV疫苗的浓缩块状 混合物。本专利技术疫苗中的抗体将以“免疫有效量”存在，即无论是以单ー剂量或作为一系列中的一部分向个体给药能有效治疗或防止疾病的量。剂量治疗可为单ー剂量计划或多剂量计划(如包括激发剂量)。现今，脊髄灰质炎疫苗的标准剂量趋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.16 IN 2911/MUM/20091.一种用于引发对脊髓灰质炎抗原的改善的体液免疫反应的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含a)少量的脊髄灰质炎病毒抗原或抗原性制剂和b)水包油型乳剂佐剂。2.如权利要求I所述的免疫原性组合物,其中所述水包油型乳剂包含可代谢油。3.如权利要求3所述的免疫原性组合物，其中所述可代谢油为鲨烯。4.如权利要求I或3所述的免疫原性组合物，其中所述可代谢油以每人剂量0.5 10、0.5 9、1 10、2 10、4 8、1 2、2 3、4.5 5.5、5 6或9 10或10 Ilmg 的含量存在。(在生育酚中的其它组合物)5.如权利要求I所述的免疫原性组合物，其中所述乳化剂为非离子型表面活性剤。6.如权利要求5所述的免疫原性组合物，其中所述乳化剂为聚氧こ烯失水山梨醇单油酸酯或失水山梨醇三油酸酯或两者的混合物。7.如权利要求6所述的免疫原性组合物，其中所述聚氧こ烯失水山梨醇单油酸酯选自由聚山梨醇酯80或Tween 80组成的组中，且所述失水山梨醇三油酸酯为Span85。8.如权利要求I至7中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述乳化剂以每人剂量0. I 5、0.2 5、0.3 5、0.4 5、0.4 1.2、0. 5 4、I 2、2 3 或4 5. 5mg 的含量存在。9.如权利要求I至8中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂还包含母育酚。10.如权利要求9所述的免疫原性组合物，其中所述母育酚为a生育酚。11.如权利要求或权利要求10所述的免疫原性组合物，其中所述母育酚以每人剂量0. 5 12、1 11、2 10、4 9、5 6、5 7、2. 5 3. 5、1 2、I 3 或 10 11 或ll-12mg的含量存在。12.如权利要求I 11所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂选自由 i)当存在每人剂量的11.5 12. 5mg母育酚时，每人剂量的10 Ilmg可代谢油、4.5 5. 5mg乳化剂， ii)当存在每人剂量的11.6 12. 2mg母育酚时，每人剂量的10. 5 Ilmg可代谢油、4.6 5. 2mg乳化剂 组成的组中。13.如权利要求I至12所述的免疫原性组合物，其中所述组合物为包含脊髄灰质炎病毒D抗原或由选自由脊髄灰质炎病毒I型、2型和3型组成的组中的至少ー种灭活脊髓灰质炎病毒类型制得的抗原性制剂的单价组合物。14.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾达夫·谢瑞克·萨卡拉姆，加伊罗拉·苏尼·贾格迪什普拉萨德，高塔姆·玛尼西·马赫什库马，
申请(专利权)人：印度血清研究所，
类型：发明
国别省市：