化合物、其某些新形式、其药物组合物以及制备和使用方法技术

本发明专利技术涉及式A化合物和其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和II。本发明专利技术还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和它们的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血管生成是其中可从已有的血管系统生长出新血管的过程。该过程可发生在机体的伤口愈合中，如组织损伤例如手损伤中血流的恢复。然而，在特定的病理情况下可能启动过度的血管生成，所述病理情况例如肿瘤、AMD(年龄相关性黄斑变性)、类风湿性关节炎、银屑病等。在这些情况下，新血管可能往往不合乎需要地为病理组织提供营养并且损伤正常组织。例如，癌细胞可通过新血管进入血液循环并且侵入正常组织。VEGF(血管内皮生长因子)及其受体VEGFR_2(也称作KDR，含激酶插入结构域受体)可构成用于形成新血管的主要通路。已经表明，抑制KDR可导致内皮细胞凋亡，从而阻断血管生成过程(Rubin M. Tuder，Chest, 2000; 117:281)。因此，KDR抑制剂能用于治疗与血管生成有关的疾病。与VEGF —样，FGF(成纤维细胞生长因子)是促血管生成分子。在血管生成期间，认为VEGF在新血管形成过程中是关键性的，并且FGF(成纤维细胞生长因子)/FGFR(成纤维细胞生长因子受体)轴在使新形成的血管在功能上成熟中发挥作用。另外，已经在多种癌症如乳癌、膀胱癌和前列腺癌中发现了 FGF家族成员及其同源受体的异常活化。FGFRl及其结合配对物FGF1、FGF2、FGF8b和FGF17也升高。在其它肿瘤类型中，FGFRl作为致癌基因参与其中，与正常组织相比其表达增加。因此，阻断FGF/FGFR信号发放可有益于与FGF/FGFR活化相关的癌症的治疗。本专利技术公开了式A的化合物，例如N-(2_( 二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺，和/或其药学上可接受的盐。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.23 CN 200910199259.21.Ν-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶_2_基)氨基)苯基)甲磺酰胺2.一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和N-(2-( 二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺3.N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶_2_基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I。4.权利要求3中的晶形I，其中晶形I基本不含有式A化合物的无定形形式，也基本不含有式A化合物的晶形II。5.制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的方法，其包括 (1)将N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解有机溶剂混合，然后将混合物加热至回流，从而获得溶液； (2)将溶液冷却至环境温度；和 (3)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I。6.权利要求5的方法，其中所述至少一种溶解有机溶剂选自醇和非质子溶剂。7.权利要求5的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。8.权利要求5的方法，其中所述非质子溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺。9.制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的方法，其包括 (1)将N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解溶剂混合，然后将混合物加热至回流，从而获得第一溶液； (2)在回流温度下，向所述第一溶液中加入至少一种反-溶解有机溶剂，从而获得第二溶液； (3)使所述第二溶液在环境温度下冷却；和 (4)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I。10.权利要求9的方法，其中所述至少一种溶解溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和N, N-二甲基甲酰胺。11.权利要求9的方法，其中所述至少一种反-溶解溶剂选自水、庚烷、己烷和乙酸乙酯。12.权利要求9的方法，其中所述至少一种溶解溶剂与所述至少一种反-溶解溶剂的体积比是1:3至5: I。13.一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和N-(2-( 二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I。14.Ν-(2-( 二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II。15.权利要求14的晶形II，其中所述晶形II基本不含有式A化合物的无定形形式，也基本不含有式A化合物的晶形I。16.制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的方法，其包括 (1)将Ν-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解溶剂混合，将混合物加热至回流，从而获得第一溶液； (2)在回流温度下，向所述第一溶液中加入至少一种反-溶解溶剂，从而获得第二溶液； (3)以1-40°C/分钟的冷却速度将所述第二溶液冷却至0-5° C;和 (4)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-I-(3-((4-((2-甲基-IH-吲哚-...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏慰国，张维汉，贾红，崔玉敏，任永欣，赛杨，吴振平，李文姬，邵江勇，田振平，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：