本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物，其以碱或酸加成盐的形式：其中ｎ等于０、１、２、３或４；ｍ等于０、１或２；ｏ等于０或１；Ｘ表示基团－ＣＨ２、－ＣＨ（Ｒ’）－、－ＮＨ（Ｒ’）－或选自Ｏ和Ｓ的杂原子，其中Ｒ’表示基团－（Ｃ１－Ｃ５）烷基、－（Ｃ１－Ｃ５）烷氧基、－ＣＨ２－芳基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５或－ＣＯＯＲ５；Ｒ１表示氧代基、－ＣＯＯＲ５、－Ｗ－ＯＨ或－Ｗ－ＮＲ５Ｒ６；Ｒ２表示Ｈ原子或选自以下的基团：（ｉ）－（Ｃ１－Ｃ５）烷基，（ｉｉ）－（Ｃ１－Ｃ５）烷氧基，（ｉｉｉ）－ＣＯＯＲ５，（ｉｖ）－ＮＲ５Ｒ６，（ｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６，（ｖｉ）－ＳＯ２－ＮＲ３Ｒ４，（ｖｉｉ）任选被基团－（Ｃ１－Ｃ５）烷基取代的杂芳基，（ｖｉｉｉ）－Ｗ－芳基，（ｉｘ）－Ｗ－杂芳基，（ｘ）－Ｏ－Ｗ－芳基，（ｘｉ）－Ｏ－Ｗ－杂芳基和（ｘｉｉ）－Ｏ－Ｗ－ＮＲ５Ｒ６；其中Ｒ３和Ｒ４，其可相同或不同，（ｉ）彼此独立地表示Ｈ原子、基团－（Ｃ１－Ｃ５）烷基、－（Ｃ３－Ｃ６）环烷基、芳基、杂芳基、－ＣＨ２－杂芳基、－（Ｃ１－Ｃ５）烷基－ＮＲ５Ｒ６、－Ｗ－ＯＨ或－Ｗ－ＮＲ５Ｒ６；或（ｉｉ）与携带它们的氮原子一起形成任选被一个或多个选自以下的基团取代的杂环烷基：－（Ｃ１－Ｃ５）烷基和－ＣＨ２－芳基；Ｗ为基团－（Ｃ１－Ｃ５）亚烷基，任选被一个或多个羟基取代；Ｒ５和Ｒ６，其可相同或不同，彼此独立地表示氢原子或选自以下的基团：基团－（Ｃ１－Ｃ５）烷基和基团－（Ｃ３－Ｃ６）环烷基，还涉及所述化合物的制备方法和其治疗用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-吡啶-2-基-吡唑-3 (2H)-酮的衍生物、其制备和治疗用途本专利技术涉及新的取代的二氢吡唑啉酮衍生物，涉及它们的制备以及它们作为转录因子HIF的活化剂的治疗用途。缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor, HIF) (HIF1 α )为在所有组织中组成性表达的转录因子。该蛋白由Gregg Semenza于1994年在研究EPO基因的调节序列的过程中发现。他鉴定了位于EPO启动子的非编码3’位的序列，其具有“缺氧应答元件(hypoxia response element) ” (HRE)的名称且其为允许EPO转录激活的蛋白HIFl-α结合的位点。 之后，HRE序列还位于超过70个其它基因上，如VEGF(血管内皮生长因子)或Glutl (葡萄糖载体1)。该转录复合物HIF-I最小为由蛋白HIFl-α或HIF2-α和另一转录因子ARNT (之前已知为HIFl- α )形成的杂二聚体。ARNT组成性且稳定地在细胞中表达，且转录复合物调节的主要部分与细胞中存在的HIFl- α的量相关，因此其为限制因子。在常氧条件下，蛋白HIFl-α快速降解(半衰期为5分钟)。在HIF脯氨酰羟化酶 (HIF-PHDs或EGLNs)分别羟化人型的脯氨酸402和563以及脯氨酸405和531上的HIFl- α 或HIF2-a后发生该降解。该羟化使得Von Hippell Lindau蛋白(pVHL)与泛素连接酶结合，其导致HIFl-a或HIF2-a通过泛素蛋白酶体系统降解。当细胞或组织经受高缺氧/ 缺血时，HIFl-a或HIF2-a不再被泛素-蛋白酶体系统降解，然后可与HIF复合物的其它转录因子结合以转移至核中并活化它们的靶基因。尽管高缺氧是蛋白HIFl-a和HIF2-α活化的主要原因，其它诱导剂(如胰岛素和生长因子)也可在它们的稳定中起作用，尤其通过在它们的丝氨酸641和643上的磷酸化起作用。因此，建立涉及测量蛋白HIFl-a和/或HIF2-α的稳定的表型筛选以鉴别本专利技术的化合物。根据本专利技术的化合物对应于下式(I)权利要求1.式⑴化合物2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于 η 等于 0、1、2、3 或 4 ； m等于0、1或2 ； 0等于0或1; X表示基团-CH2-, -CH(R' )-、-N(R’)-或选自氧原子和硫原子的杂原子； R，表示基团-(Cl-U)烷基、基团-(Cl-U)烷氧基、基团-CH2-芳基、基团-C(0)R5 或基团-C00R5 ； Rl表示氧代基、基团-C00R5、基团-W-OH或基团-W-NR5R6 ； R2表示氢原子、基团-(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)烷氧基、基团-C00R5、基团-NR5R6、基团-C(0)-NR5R6 或基团 _S02_NR3R4 ； R3 和 R4(i)彼此独立地表示，氢原子、基团-(Cl-U)烷基、基团-(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、基团-CH2-杂芳基或基团-(Cl-U)烷基-NR5R6 ；或( )与携带它们的氮原子一起形成任选被基团-(ci-ra)烷基或芳基取代的杂环烷基； W表示基团-(Ci-ra)亚烷基，任选被一个或多个羟基取代；和/或 R5和R6彼此独立地表示，氢原子或基团-(C1-C5)烷基。3.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于 η 等于 0、1、2、3 或 4 ； m等于0、1或2 ； 0等于0; Rl表示氧代基、基团-CH2-芳基、基团-C (0) R5-或基团-C00R5，所述基团Rl可连接至碳原子或杂原子，所述芳基有利地表示苯基； R3 和 R4(i)彼此独立地表示，氢原子、基团-(Cl-U)烷基、基团-(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、基团-CH2-杂芳基或基团-(Cl-U)烷基-NR5R6，有利地，所述芳基表示苯基且所述杂芳基表示吡啶基或呋喃基；或( )与携带它们的氮原子一起形成任选被一个或多个-(ci-ra)烷基和/或芳基取代的杂环烷基，有利地，所述杂环烷基表示哌啶基或六亚甲基亚胺基且所述芳基表示苯基； R5表示基团-(C1-C5)烷基或基团-(C1-C5)环烷基；和/或 R6表示氢原子或基团(C1-C5)烷基。4.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于 η等于1、2、3或4 ； m等于0、1或2 ； 0等于0或1; X表示基团-CH2-、基团-CH(R’)_、基团_N(R’)-或选自氧原子和硫原子的杂原子； R，表示基团-(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)烷氧基、基团-CH2-芳基、基团_C(0)R5 或基团-C00R5 ； Rl表示氧代基、基团C00R5、基团-W-OH或基团-W-NR5R6 ； R2 表示基团-S02-NR3R4 ； R3 和 R4(i)彼此独立地表示，氢原子、基团-(Cl-U)烷基、基团-(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基或基团-CH2-杂芳基，或( )与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基；且 R5和R6表示基团-(C1-C5)烷基。5.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于 η等于1、2、3或4 ； m等于0、1或2 ； 0等于0或1; X表示基团-CH2-、基团-CH(R’)_、基团_N(R’)-或选自氧原子和硫原子的杂原子； R’表示基团-(Cl-U)烷基、基团-(Cl-U)烷氧基、基团-CH2-芳基、基团-C(O) R5 或基团-C00R5 ； Rl表示氧代基； R2表示氢原子、基团-(C1-C5)烷基、基团-(C1-C5)烷氧基、基团-C00R5、基团-NR5R6 或-C(0)-NR5R6 ；且 R5和R6彼此独立地表示，氢原子、基团-(C1-C5)烷基或基团-(C1-C5)环烷基。6.根据权利要求1的式⑴化合物，其特征在于R2表示⑴氢原子，(ii)基团-(C1-C5)烷基，(iii)基团-(C1-C5)烷氧基，(iv)基团-C00R5, (ν)基团-NR5R6，(vi) 基团-C(O)-NR5R6，(vii)被基团-(Cl-U)烷基取代的杂芳基，(viii)基团-0_W-芳基或 (ix)基团-O-W-杂芳基。7.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R2表示基团-S02-NR3R4。8.根据权利要求1至7任一项的式(I)化合物，其特征在于R2为吡啶的β位的原子上的取代基。9.根据权利要求1至7任一项的式(I)化合物，其特征在于R2为吡啶的Y位的原子上的取代基。10.根据上述权利要求任一项的式(I)化合物，其特征在于其为 2--1，2，4，5，6，7-六氢-3Η-吲唑-3-酮； 6-甲基_2--1，2，4，5，6，7-六氢-3Η-吲唑-3-酮； 2--1，4，5，6，7，8-六氢环庚三烯并吡唑-3 QH)-酮； N-乙基-6- (3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-2H-吲唑-2-基)-N-苯基吡啶_3_磺酰胺； 6-(5-苄基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-2!1-吡唑并 W，3_c]吡啶 _2_ 基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺酰胺； (士)2-(5-{磺酰基}吡啶-2-基)-1，2，4，5，6， 7-六氢-3H-吲唑-3-酮； 2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，4，6_四氢-3H-噻吩并吡唑-本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）化合物：其中ｎ等于０、１、２、３或４；ｍ等于０、１或２；ｏ等于０或１；Ｘ表示基团－ＣＨ２、－ＣＨ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）－或选自氧原子和硫原子的杂原子，且Ｒ’表示基团－（Ｃ１－Ｃ５）烷基、－（Ｃ１－Ｃ５）烷氧基、－ＣＨ２－芳基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５或－ＣＯＯＲ５且Ｒ５如下定义；Ｒ１表示氧代基、基团－ＣＯＯＲ５、基团－Ｗ－ＯＨ或基团－Ｗ－ＮＲ５Ｒ６，且Ｗ、Ｒ５和Ｒ６如下定义；且Ｒ２表示氢原子或选自以下的基团：（ｉ）基团－（Ｃ１－Ｃ５）烷基，（ｉｉ）基团－（Ｃ１－Ｃ５）烷氧基，（ｉｉｉ）基团－ＣＯＯＲ５，（ｉｖ）基团－ＮＲ５Ｒ６，（ｖ）基团－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６，（ｖｉ）基团－ＳＯ２－ＮＲ３Ｒ４，（ｖｉｉ）任选被基团－（Ｃ１－Ｃ５）烷基取代的杂芳基，（ｖｉｉｉ）基团－Ｗ－芳基，（ｉｘ）基团－Ｗ－杂芳基，（ｘ）基团－Ｏ－Ｗ－芳基，（ｘｉ）基团－Ｏ－Ｗ－杂芳基和（ｘｉｉ）基团－Ｏ－Ｗ－ＮＲ５Ｒ６，且Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５和Ｒ６如下定义；且Ｒ３和Ｒ４，（ｉ）其可相同或不同，彼此独立地表示，氢原子、基团－（Ｃ１－Ｃ５）烷基、基团－（Ｃ３－Ｃ６）环烷基、芳基、杂芳基、基团－ＣＨ２－杂芳基、基团－（Ｃ１－Ｃ５）烷基－ＮＲ５Ｒ６、基团－Ｗ－ＯＨ或基团－Ｗ－ＮＲ５Ｒ６；或（ｉｉ）与携带它们的氮原子一起形成任选被一个或多个选自以下的基团取代的杂环烷基：基团－（Ｃ１－Ｃ５）烷基和基团－ＣＨ２－芳基；Ｗ为基团－（Ｃ１－Ｃ５）亚烷基，任选被一个或多个羟基取代；且Ｒ５和Ｒ６，其可相同或不同，彼此独立地表示，氢原子或选自以下的基团：基团－（Ｃ１－Ｃ５）烷基和基团－（Ｃ３－Ｃ６）环烷基；其以碱或酸加成盐的形式。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JM阿尔滕伯格，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：FR
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