式Ｉ的化合物，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ和ｎ具有说明书中所提供的含义，该化合物是Ｔｒｋ激酶的抑制剂且可用于治疗可用Ｔｒｋ激酶抑制剂治疗的疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶化合物本专利技术涉及新的化合物、包含该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法和该化合物在治疗中的用途。更具体而言，本专利技术涉及某些取代的吡唑并嘧啶化合物， 其显示Trk家族蛋白酪氨酸激酶抑制，且可用于治疗疼痛、炎症、癌症和某些传染性疾病。对于疼痛病况目前的治疗方案利用了几种类型的化合物。类阿片(例如吗啡)具有包括引起呕吐、便秘和负面呼吸效应在内的几个缺陷以及成瘾的可能性。非留体抗炎镇痛药(NSAID，例如C0X-1型或C0X-2型)也具有包括治疗重度疼痛的效力不足在内的缺陷。 另外，C0X-1抑制剂可造成粘膜溃疡。因此，持续需要新的且更加有效的治疗用于减轻疼痛、 尤其慢性疼痛。Trk是由称为神经营养因子(NT)的一组可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪氨酸激酶。Trk受体家族具有3个成员，即TrkA、TrkB和TrkC。神经营养因子中有(i)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)可激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-4/5， 和(iii)可激活TrkC的NT3。Trk在神经元组织中广泛表达且与神经元细胞的维持、信号传导禾口存活有关(Patapoutian，A.等人，Current Opinion in Neurobiology, 2001,11, 272-280)。已证明Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的多种临床前动物模型中有效。 例如，已显示拮抗性NGF和TrkA抗体(例如，RN-624)在炎性和神经性疼痛动物模型中和在人类临床试验中有效(Woolf, C. J.等人(1994)Neuroscience 62,327-331 ；Zahn, P. K.等人 Q004)J. pain5，157-163 ；McMahon, S. B.等人，(1995) Nat. Med. 1，774-780 ；Ma, Q. P.和 Woolf, C. J. (1997)Neuroreport 8,807-810 ；Shelton, D. L.等人(2005)painll6，8_16 ； Delafoy, L.等人(2003)painl05，489-497 ；Lamb, K.等人(2003)Neurogastroenterol. Motil. 15,355-361 Jaggar, S. I.等人(1999)Br. J. Anaesth. 83，442-448)。另外，最近文献显示，发炎后，在背根神经节中BDNF水平和TrkB信号传导被增加(Cho，L.等人，Brain Research 1997，749，358)，且几个研究显示使通过BDNF/TrkB途径的信号传导降低的抗体可抑制神经元致超敏作用和有关疼痛(Chang-Qi，L等人，Molecularpain2008,4 :27)。另外，已显示肿瘤细胞和肿瘤侵入性巨噬细胞可直接刺激位于外周疼痛纤维上的TrkA。在小鼠和大鼠中使用各种肿瘤模型显示用单克隆抗体中和NGF可抑制与癌症有关的疼痛达到类似于或高于吗啡最高耐受剂量的程度。另外，许多研究中已经涉及 BDNF/TrkB途径的激活用作各种类型的疼痛调节剂，该疼痛包括炎性疼痛(Matayoshi，S.， J.Physiol· 2005，569 :685-95)、神经性疼痛(Thompson, S. W. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999,96 :7714-18)和手术疼痛(Li，C.-Q 等人，Molecular pain, 2008,4 (28), 1-11) 因为 TrkA和TrkB激酶可用作NGF驱动的生物反应的介质，所以TrkA和/或其他Trk激酶的抑制剂可为慢性疼痛状态提供有效治疗。最近文献也已显示Trk的过度表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症有关， 该癌症包括成神经细胞瘤(Brodeur, G. M.，Nat. Rev. Cancer 2003，3，203-216)、卵巢癌 (Davidson. B.等人，Clin. Cancer Res. 2003，9，2248-2259)、乳腺癌(Kruettgen等人，Brain Pathology 2006，16 :304-310)、前列腺癌(Dionne 等人，Clin. Cancer Res. 1998,4(8)1887-1898)、胰腺癌(Dang 等人，Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006， 21(5) :850-858)、多发性骨髓瘤(Hu 等人，Cancer Genetics and Cytogenetics 2007， 178 :1-10)、星形细胞瘤与成神经管细胞瘤(Kruettgen等人，Brain Pathology 2006,16 304-310)、神经胶质瘤(Hansen等人，Journal of Neurochemistry 2007，103 :259-275)、黑素瘤(Truzzi 等人，Journal of Investigative Dermatology 2008,128(8) :2031-2040)、 甲状腺癌(Brzezianska 等人，Neuroendocrinology Letters 2007，沘(3)，221-229)、月市腺癌(Perez-Pinera等人，Molecular and Cellular Biochemistry 2007，295 (1&2)，19—26)、 大细胞神经内分泌瘤(Marc杂ti等人，Human Mutation 2008,29(5),609-616)和结肠直肠癌(Bardelli, A.，Science 2003，300，949)。在癌症的临床前模型中，Trk抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移中有效。具体而言，TrkA, B和C以及Trk/Fc嵌合体的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移中有效(Nakagawara，Α. (2001) Cancer Letters 169 :107-114 ；Meyer, J.等人(2007) Leukemia, 1-10 ；Pierottia, Μ. Α.禾口 Greco Α.，(2006) Cancer Letters232 :90-98 ；Eric Adriaenssens, Ε.等人，Cancer Res (2008) 68 (2)346-351 ；Truzzi 等 K, Journal of Investigative Dermatology 2008,128(8) 2031-2040)。因此，预期激酶的Trk家族的抑制剂具有治疗癌症的实用性。另外，已显示抑制神经营养因子/Trk途径可有效治疗炎性疾病的临床前模型。例如，抑制神经营养因子/Trk途径已经牵涉下述疾病的临床前模型包括哮喘在内的炎性月市病(Freund-Michel, V ；Frossard, N. ；Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1)，52-76)，间质性膀胱炎(Hu Vivian Y 等人，The Journal of Urolog本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种具有通式Ｉ的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ｒ１是Ｈ或（１－６Ｃ烷基）；Ｒ２是ＮＲｂＲｃ、（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）氟烷基、ＣＦ３、（１－４Ｃ）羟基烷基、－（１－４Ｃ烷基）杂ＡＲ１、－（１－４Ｃ烷基）ＮＨ２、－（１－４Ｃ烷基）ＮＨ（１－４Ｃ烷基）、－（１－４Ｃ烷基）Ｎ（１－４Ｃ烷基）２、杂ＡＲ２、杂Ｃｙｃ１、杂Ｃｙｃ２、任选地被ＮＨＳＯ２（１－４Ｃ烷基）取代的苯基、或任选地被（１－４Ｃ烷基）、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯ２（１－４Ｃ烷基）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ或Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ取代的（３－６Ｃ）环烷基；Ｒｂ是Ｈ或（１－６Ｃ烷基）；Ｒｃ是Ｈ、（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）羟基烷基、杂Ａｒ３或苯基，其中所述苯基任选地被独立选自卤素、ＣＮ、ＣＦ３和－Ｏ（１－４Ｃ烷基）的一个或多个取代基取代，或ＮＲｂＲｃ形成具有环氮原子的４元杂环，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、ＯＨ、（１－４Ｃ烷基）、（１－４Ｃ）烷氧基、－ＯＣ（＝Ｏ）（１－４Ｃ烷基）、ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１－４Ｃ烷基）和（１－４Ｃ）羟基烷基，或ＮＲｂＲｃ形成５至６元杂环，其具有为氮的环杂原子且任选地具有选自Ｎ、Ｏ和ＳＯ２的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：ＯＨ、卤素、ＣＦ３、（１－４Ｃ）烷基、ＣＯ２（１－４Ｃ烷基）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１－４Ｃ烷基）和氧代，或ＮＲｂＲｃ形成７至８元桥联杂环，其具有环氮原子且任选地具有选自Ｎ和Ｏ的第二环杂原子，其中所述环任选地被ＣＯ２（１－４Ｃ烷基）取代；杂Ａｒ１是具有１至３个环氮原子的５元杂芳环；杂Ａｒ２是５至６元杂芳环，其具有至少一个氮环原子且任选地具有独立选自Ｎ和Ｓ的第二环杂原子，其中所述杂芳环任选地被独立选自（１－４Ｃ烷基）、卤素、－（１－４Ｃ）烷氧基和ＮＨ（１－４Ｃ烷基）的一个或多个取代基取代；杂Ｃｙｃ１是碳连接的４至６元氮杂环，其任选地被独立选自（１－４Ｃ烷基）和ＣＯ２（１－４Ｃ烷基）的一个或多个取代基取代；杂Ｃｙｃ２是任选地被选自（１－４Ｃ）烷基的取代基取代的吡啶酮或哒嗪酮环；杂Ａｒ３是５至６元杂芳环，其具有１至２个独立选自Ｎ和Ｏ的环杂原子且任选地被独立选自（１－４Ｃ）烷基的一个或多个取代基取代；Ｒｅ是Ｈ或（１－４Ｃ）烷基；Ｒｆ是Ｈ、（１－４Ｃ）烷基或（３－６Ｃ）环烷基；或ＮＲｅＲｆ形成４至６元氮杂环，其任选地具有选自Ｎ和Ｏ的其它环杂原子，其中所述氮杂环任选地被ＯＨ取代；Ｒｇ是Ｈ或（１－６Ｃ）烷基；Ｙ是（ｉ）苯基，其任选地被独立选自卤素、（１－４Ｃ）烷氧基、ＣＦ３和ＣＨＦ２的一个或多个取代基取代，或（ｉｉ）５至６元杂芳环，其具有选自Ｎ和Ｓ的环杂原子，其中所述杂芳环任选地被一个或多个卤素原子取代；Ｘ不存在，或是－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－或－ＣＨ２ＮＲｄ－；Ｒｄ是Ｈ或（１－４Ｃ烷基）；Ｒ３是Ｈ或（１－４Ｃ烷基）；每个Ｒ４独立选自卤素、（１－４Ｃ）烷基、ＯＨ、（１－４Ｃ）烷氧基、ＮＨ２、ＮＨ（１－４Ｃ烷基）和ＣＨ２ＯＨ；且ｎ是０、１、２、３、４、５或６。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱莉亚哈斯，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：发明
国别省市：US
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