待解决的问题是提供新型低分子化合物，该化合物显示钙受体拮抗活性，并且是高度安全且可口服给药的。提供具有式（Ｉ）的化合物或其药物可接受的盐作为解决所述问题的方法。［在式中，每个取代基团如下定义。Ｒ１和Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ：氢原子等。Ｒ３：甲基、乙基等。Ｚ：羧基等。Ａｒ：苯基等。Ａ：单键等。Ｂ：单键等。ｎ：０或１。ｍ：０至６的整数。］。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有钙感应受体(CaSR，下文简称为钙受体)拮抗活性的化合物。
技术介绍
骨骼已知为动态器官，其通过持续地重复形成和吸收而实现骨重建以为了骨骼本身的形态变化或为了保持血液中的钙浓度。在正常骨骼中，通过造骨细胞的骨生成和通过破骨细胞的骨吸收具有平衡关系，从而保持恒定状态的骨质量。然而，当骨生成和骨吸收之间的平衡关系被破坏时，引起诸如骨质疏松症的代谢性骨疾病(非专利文献1和2)。已报道了作为骨代谢调节因子的许多类型的全身激素或局部细胞因子，且骨生成和骨维持由这些因子之间的相互作用进行管理(非专利文献1和幻。骨质疏松症的发生广泛被认为是骨组织中的与年龄相关的变化。然而，由于骨质疏松症的发作机理涉及许多方面，包括降低的性激素分泌或其受体中的异常、局部骨中细胞因子表达的变化、衰老基因表达，和破骨细胞或造骨细胞的变异或受损功能等，难以将其理解为随衰老而发生的简单的生理现象。主要的骨质疏松症主要分为由于降低的雌性激素分泌而导致的绝经后骨质疏松症以及由于衰老而导致的高龄骨质疏松症。为了发作机理的说明和其治疗剂的开发，骨吸收和骨生成的调节机理的基础研究的发展是重要的。破骨细胞为源自造血干细胞的多核细胞，通过将氯离子和氢离子释放至它们结合至骨头的侧面，它们酸化细胞与骨头的粘合侧之间的裂缝，并同时分泌作为酸性蛋白酶的组织细胞酶K(非专利文献4)。作为结果，导致骨基质蛋白质和磷酸钙的降解，从而产生钙补充至血液。健康哺乳动物的血清钙浓度严格保持在约9-10mg/dl (约2. 5mM)(即钙稳态)。甲状旁腺素(PTH)为在保持钙稳态中起到关键作用的激素，当血液中的Ca2+浓度减少时，PTH 从甲状旁腺分泌立即提高。在骨骼中，分泌的PTH通过促进骨吸收而相应地将Ca2+补充至血液，在肾脏中，分泌的PTH促进Ca2+再吸收至远曲小管，由此起到增加血液中Ca2+浓度的作用。由于已知当将PTH间歇给药至人类或动物时，其可增加骨质量，因此已将PTH作为骨质疏松症的治疗剂而进行临床应用。此外，根据动物试验，已报道通过将牛ΡΤΗ(1-84) 连续给药至以去除甲状腺/甲状旁腺的大鼠，股骨松质骨的骨生成和骨吸收均得以提高， 因此导致骨质量的实际减小。然而，其皮下间歇给药不导致骨吸收的提高，而仅导致骨生成的提高，从而导致骨质量的增加(非专利文献幻。此外，当自卵巢切除4周起将人类 PTH(1-34)间歇给药至大鼠15周时，在开始给药之后第5周至第10周的时间过程中观察到骨生成的提高和骨吸收的抑制，显示了约两倍于假手术组的骨质量的增加的骨质量(非专利文献6)。该报道表明PTH不仅防止骨质疏松症模型中骨质量的减小，甚至在已遭受骨质量的显著减小的动物中还具有骨质量恢复效果。尽管PTH制剂为用于骨质疏松症的治疗剂，根据遭受绝经后骨质疏松症的患者的临床试验，其显示了已证实的降低骨折率的显著效果，但作为生物制剂，它们也具有缺点。特别地，注射已作为给药方式采用，因此存在患者可能遭受与此相关的疼痛的问题。因此， 期待可间歇提高血液中的PTH浓度并可口服给药的药物制剂的开发。钙受体为主要在甲状旁腺细胞中表达的G蛋白偶联受体，其通过感应血液中的 Ca2+浓度而调节PTH分泌(非专利文献7)。人类钙受体由1，078个氨基酸组成，经报道，人类钙受体在肾脏、甲状腺C细胞、大脑、骨髓细胞等中，以及在甲状旁腺中表达。根据作为配体结合至Ca2+，钙受体通过偶联至G蛋白质而活化磷脂酶C，导致肌醇三磷酸的产生和细胞内Ca2+浓度的增加，并因此抑制PTH的分泌(非专利文献8)。因此，预期抑制钙受体的活化的药物试剂(即拮抗钙受体的药物试剂)促进PTH从甲状旁腺细胞分泌，并增加生物体血液中的PTH浓度。就此而言，若血液PTH浓度的增加为短暂的而不是连续的，则预期获得与通过PTH的间歇给药而提供的效果相同的骨质量增加效果。同时，尽管如下化合物已知作为具有环状胺结构的化合物(专利文献1)，它们具有结构上不同于本专利技术的化合物的许多其他部分。权利要求1. 一种由下式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐2.根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1表示氢原子。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2a和R2b彼此相同或不同，并表示氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A为单键且B 为单键。5.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A为亚乙烯基且B为单键。6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Ar为任选被选自甲基、乙基、氟原子和氯原子的基团取代的苯基。7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中η为0或1。8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中m为2、3或4。9.根据权利要求1至8任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3表示甲基或乙基。10.根据权利要求1至9任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Z表示-C00H。11.一种选自如下化合物组的化合物或其药物可接受的盐(2E) -3- {2- _2_ 羟丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸，3- {2- -2-羟丙基} 氧基)乙基]苯基}丙酸，3- {2- -2-羟丙基} 氧基)乙基]-6-甲基苯基}丙酸，3- {2- -2-羟丙基} 氧基)乙基]-5-甲基苯基}丙酸，3- {2- -2-羟丙基} 氧基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸，3- {2-氟-6- -2-羟丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸，3- {3-氟-6- -2-羟丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸，3- {4-氟-2- -2-羟丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸，3- {2- -2-羟丙基} 氧基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙酸，3- {2- -2-羟丙基} 氧基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸，3-{4- _2_ 羟丙基} 氧基)乙基]苯基}丙酸，4-{2- _2_ 羟丙基} 氧基)乙基]苯基} 丁酸，5-{2- -2-羟丙基} 氧基)乙基]苯基}戊酸，3- {2- _2_ 羟丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸，5- {2- _2_ 羟丙基}氧基)乙基]苯基}戊酸，3- {2-氯-6- -2-羟丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸，3- {4-氟-2- -2-羟丙基}氧基)丙基]苯基}丙酸，3- {2- -2-羟丙基} 氧基)乙基]_4，5-二氟苯基}丙酸，3-{2-_2_ 羟丙基}氧基)乙基]_4，5-二氟苯基}丙酸，3- {2-_2_ 羟丙基} 氧基)乙基]-6-甲基苯基}丙酸，3-{2-_2_ 羟丙基}氧基)乙基]-4-氟苯基}丙酸，3- {2- -2-羟丙基} 氧基)丙基]-4，5-二氟苯基}丙酸，3-{2-_2_ 羟丙基}氧基)丙基]-4，5-二氟苯基}丙酸.12.用作钙受体拮抗剂的权利要求1至11任一项所述的化合物或其药物可接受的盐。13.一种药物组合物，其包含权利要求1至11任一项所述的化合物或其药物可接受的盐作为有效组分。14.权利要求13所述的药物组合物作为钙受体拮抗剂的用途。15.权利要求13所述的药物组合物用于治疗或预防与异常本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种由下式（Ｉ）表示的化合物或其药物可接受的盐：［在式中，每个取代基团如下定义。Ｒ１：氢原子、羟基、卤素原子、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、卤代Ｃ１－Ｃ６烷基、卤代Ｃ１－Ｃ６烷氧基或芳基，Ｒ２ａ和Ｒ２ｂ：彼此相同或不同，氢原子、卤素原子、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、卤代Ｃ１－Ｃ６烷基、卤代Ｃ１－Ｃ６烷氧基或芳基或氰基，Ｒ３：Ｃ１－Ｃ６烷基或卤代Ｃ１－Ｃ６烷基，Ａ：单键、取代的亚苯基，或亚乙烯基，Ｂ：单键、氧原子或硫原子，Ａｒ：任选被选自卤素原子、氰基、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、卤代Ｃ１－Ｃ６烷基、卤代Ｃ１－Ｃ６烷氧基的基团取代的芳基，Ｚ：－ＣＯＯＨ、－ＳＯ２ＮＨＲＺ或四唑基，ＲＺ：氢原子或Ｃ１－Ｃ６烷基，且ｍ：０、１、２、３、４、５或６］。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：中尾彰，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP
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