环状胺化合物制造技术

由下式（１）表示的环状胺化合物。该化合物对α２Ｃ受体具有强效黏附抑制活性，因此可用于预防或治疗α２Ｃ受体所引起的疾病，例如抑郁症和焦虑症等疾病。（式１）（式中，Ｘ表示Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＮＲ↑［２］等；Ｒ↑［１］表示氢、氰基等；Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］各自代表芳基、杂芳基等；Ｂ环表示苯环等；ｎ为１－１０的整数；ｐ和ｑ各自为１或２）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的环状胺化合物及其溶剂合物、药学上可接受的盐和药物组合物。
技术介绍
α2-肾上腺素受体被分成三种亚型，即α2A、α2B和α2C。最近，已建立了过量表达或者缺失α2-肾上腺素受体亚型基因的实验动物并对其进行检验。在缺失α2C基因的动物中观察到清晰的抗抑郁作用，而在过量表达这种基因的动物中观察到相反作用。因此，已经证实α2C-肾上腺素受体与抑郁症的发生密切相关(非专利文件1)。目前，神经递质例如5-羟色胺或者去甲肾上腺素摄取抑制剂被广泛用作抑郁症的治疗药物。对这些抑制剂当中的某些药物，提示通过α2-肾上腺素受体的拮抗作用发挥它们的功效(非专利文件2和3)。α2-肾上腺素能受体阻断会增加去甲肾上腺素和5-羟色胺的释放，对抑郁症产生治疗作用。也提示α2-肾上腺素受体在胆碱能和多巴胺能神经系统上的作用对抑郁症可产生有价值的作用。在其抗抑郁药用途已得到检验的α2-肾上腺素受体拮抗剂当中，米氮平、米安色林等已在临床上应用。然而，因为这些药物具有多种药理作用，所以副作用发生相当频繁。考虑到这些因素，人们认为α2C-肾上腺素受体抑制化合物可用作与应激有关的精神障碍的治疗药物，而且功效高，副作用少。另一方面，氯氮平是一种非典型的抗精神分裂症药物，被认为是与常规治疗药物相比较具有最高功效的治疗药物。据信，氯氮平的作用是通过D2受体阻断作用而抑制中脑边缘多巴胺能神经系统活性的结果。氯氮平优良的功效提示可归因于阻断5-HT2A受体、D4受体或者α2-肾上腺素受体。对于其它的非典型抗精神分裂症药物例如利培酮，也报道了α2-肾上腺素受体拮抗作用参与精神分裂症的治疗(非专利文件4)。另外，基于动物实验报道，采用D2受体拮抗剂未观察到自中侧前额皮层显著释放多巴胺，当结合使用α2-肾上腺素受体拮抗剂时，则观察到自中侧前额皮层选择性地显著释放多巴胺，并且锥体外系副作用被消除(非专利文件5)。也报道α2-肾上腺素受体拮抗剂在临床上有效用于治疗抑郁症和精神分裂症(非专利文件6和7)。对α2C-肾上腺素受体具有亲和性的化合物可抑制D2受体阻断诱发的僵住症(非专利文件8)。另外，由于氯氮平对α2C亚型具有高亲和性，确信选择性阻断α2亚型当中的α2C-肾上腺素受体的化合物可为对阴性症状具有缓解作用和对顽固性疾病有效的用于精神分裂症的新的治疗药物。迄今多种环状胺化合物已有报道(非专利文件9、10、11、12和13；专利文件1、2、3、4和5)。非专利文件9和10分别报道了对D2受体和5-HT2A受体的作用，非专利文件11和12分别报道了抗安非他明作用。在这些文件的任何一个中关于对α2-肾上腺素受体的作用未见描述。非专利文件13和专利文件1、2、3、4和5报道了关于α2-肾上腺素受体拮抗作用。对于在专利文件1-5中公开的部分化合物，在非专利文件13中描述了对各种α2-肾上腺素受体亚型的抑制作用。然而，在这些化合物当中难以见到α2C/α2A选择性。WO 98/45297WO 00/20421WO 00/20422WO 00/20423WO 00/37466Sallinen等，Mol.Psychiatry.，(1999)，4(5)，443-452 Potter和Manji，Clin.Chem.，(1994)，40(2)，279-287Sussman和Stahl，Am.J.Med.，(1996)，101(6A)，26S-36SHertel等，Neuropsychopharmacology，(1997)，17(1)，44-55Hertel等，Science，(1999)，286(5437)，105-107Van Dorth，Acta.Psychiatr.Scand.Suppl.，(1983)，302，72-80Litman等，Br.J.Psychiatry.，(1996)，168(5)，571-579Kalkman等，Br.J.Pharmacol.，(1998)，124(7)，1550-1556Abou-Gharbia等，J.Med.Chem.，(1987)，30，1100-1105Abou-Gharbia等，J.Med.Chem.，(1987)，30，1818-1823Harbert等，J.Med.Chem.，(1980)，23，635-643Harbert等，Molecular Pharmacol.，(1980)，17，38-42Kennis等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2000)，10，71-74。
技术实现思路
如上所述，迄今仍未提供对α2C-肾上腺素受体的结合具有强效抑制作用并且可用于预防和治疗α2C-肾上腺素受体所引起的疾病(例如抑郁症、焦虑症和精神分裂症)的新的环状胺化合物。这样的环状胺化合物的开发是合乎需要的。作为解决以上问题的深入广泛研究的结果，本专利技术人发现了特殊环状胺化合物对α2C-肾上腺素受体具有强效和亚型选择性抑制活性。因此，完成了本专利技术。本专利技术的目的是提供可用于预防和治疗α2C-肾上腺素受体所引起的疾病(例如抑郁症、焦虑症和精神分裂症)的下述环状胺化合物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐、α2C-肾上腺素受体结合抑制剂和药物组合物。(1)由下式(1)表示的环状胺化合物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐 式(1)其中X为O、S、SO、SO2或NR2(其中R2为氢原子、C1-C12烷基、C2-C8烷酰基或C2-C13烷氧基羰基)；当X为O、S、SO或SO2时，R1为氢原子、氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C2-C8烷酰基、硝基或羟基；当X为NR2(其中R2如上定义)时，R1为氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C2-C8烷酰基、硝基或羟基；Ar1和Ar2相同或不同，并且各自代表芳基或杂芳基，其可被1-3个任意选自“卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、羟基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12环氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13环氨基羰基、氨基甲酰基、C2-C8烷酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；或者Ar1和Ar2与它们所连接的相邻碳原子一起形成由下式(a)-(e)中任何一个所表示的基团 (其中S环和T环相同或不同，并且各自代表苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、唑环、异唑环、噻唑环、异噻唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，所述各环可被1-3个任意选自“卤素原子、C1-C12烷基、C1-C8卤代烷基、C7-C26芳烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式（１）表示的环状胺化合物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊式（１）其中Ｘ为Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］或ＮＲ↑［２］，其中Ｒ↑［２］为氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷酰基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１３］烷氧基羰基；当Ｘ为Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］时，Ｒ↑［１］为氢原子、氰基、羧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１３］烷氧基羰基、氨基甲酰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１３］烷基氨基羰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２５］二烷基氨基羰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１３］环氨基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基磺酰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷酰基、硝基或羟基；当Ｘ为ＮＲ↑［２］且其中Ｒ↑［２］如上定义时，Ｒ↑［１］为氰基、羧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１３］烷氧基羰基、氨基甲酰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１３］烷基氨基羰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２５］二烷基氨基羰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１３］环氨基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基磺酰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷酰基、硝基或羟基；Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］相同或不同，并且各自代表芳基或杂芳基，其可被１－３个任意选自以下的取代基取代：卤素原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］卤代烷基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［２６］芳烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］卤代烷氧基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基氨基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２４］二烷基氨基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］环氨基、氨基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１３］烷氧基羰基、羧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１３］烷基氨基羰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２５］二烷基氨基羰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１３］环氨基羰基、氨基甲酰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基；或者Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］与它们所连接的相邻碳原子一起形成由下式（ａ）－（ｅ）中任何一个所表示的基团：＊＊＊其中Ｓ环和Ｔ环相同或不同，并且各自代表苯环、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊谷利仁，中村年男，天田由合，关口喜功，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]