环状胺化合物制造技术

由下面通式（１）表示的环胺化合物，其盐和水合物：如右式其中，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地表示氢原子、等；Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］可以相同或不同，各自独立地表示Ｎ或ＣＨ；Ｘ表示Ｏ，ＮＲ↑［４］，ＣＯＮＲ↑［４］或ＮＲ↑［４］ＣＯ；Ｒ↑［４］表示氢原子、烷基、芳基、杂芳基等；ｌ，ｍ和ｎ各自表示０或１。所述化合物具有抑制细胞粘附和／或细胞渗入，可以作为抗哮喘剂、抗过敏剂、抗风湿剂、抗动脉硬化剂、抗炎剂等使用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的环状胺化合物，它们对细胞粘附和细胞渗入具有抑制作用，可以作为抗哮喘剂、抗过敏剂、抗风湿剂、抗动脉硬化剂、抗炎剂、抗Sjogren综合症剂等使用，本专利技术还涉及含有这种化合物的药物。领域背景在各种炎性疾病中，观察到白细胞渗入到发炎部位。例如已报道了在哮喘病中嗜曙红细胞渗入支气管(Ohkawara，Y.et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，4-12(1995))，在动脉硬化中巨噬细胞和T淋巴细胞渗入主动脉(Sakai，A.etal.，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.，17，310-316(1997))，在特应性皮炎(Wakita H.et al.，J.Cutan.Pathol.，21，33-39(1994))或接触性皮炎中(Satoh，T.et al.，Eur.J.Immunol.，27，85-91(1997))，T淋巴细胞和嗜曙红细胞渗入皮肤，以及各种白细胞渗入类风湿滑液组织中(Tak，PP.et al.，Clin.Immunol.Immunopathol.，77，236-242(1995))。人类的Sjogren综合症是一种特定器官的自身免疫性疾病，其特征为白细胞侵入到唾液和泪腺，破坏腺性体系，导致由于腺分泌不充分的嘴干燥和眼睛干燥症状(Fox RI et al.“Sjogren’s syndromeproposed criteria forclassification”Arthritis Rheum 1986，29577-585)。这些白细胞的渗入受在炎症部位产生的细胞因子、趋化因子、类脂质、和补体所诱发(Albelda，SM.et al.，FASEB J.8，504-512(1994))。被激活的白细胞通过与同样被激活的内皮细胞的所谓滚动或束缚的相互作用粘附到血管内皮细胞上。然后，白细胞移行通过内皮渗入炎症部位(Springer，TA.，Annu.Rev.Physiol.，57，827-872(1995))。在该过程中白细胞粘附到血管内皮细胞时，各种细胞粘附分子(如免疫球蛋白超家族(ICAM-1、VCAM-1等)、选择蛋白家族(E-选择蛋白等)、整(integrin)蛋白家族(LFA-1，VLA-4等)以及CD44(因细胞因子等刺激在细胞表面上诱生)起重要的作用(“Rinsho Meneki(ClinicalImmune)”，30，Supple.18(1998))，而且也已注意到疾病状态与细胞粘附因子异常表达之间的关系。因此，能够抑制细胞粘附的药剂可用作预防或治疗过敏性疾病(诸如支气管哮喘、皮炎、鼻炎和结膜炎)；自身免疫疾病(诸如类风湿性关节炎、肾炎、Sjogren综合症、炎性腹部疾病、糖尿病和动脉硬化)；和慢性炎性疾病的药剂。事实上，已有报道说，抗白细胞粘附分子(诸如LFA-1、Mac-1和VLA-4)的抗体或抗血管内皮细胞上的ICAM-1、VCAM-1、P-选择蛋白、E-选择蛋白等的抗体(它们成为这些分子的配体)在动物模型中抑制白细胞渗入炎症部位。例如，抗VCAM-1和VLA-4的中和抗体(它是其反受体)在自发产生糖尿病的NOD小鼠模型中能延迟糖尿病的发展(Michie，SA.et al.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，231，65-83(1998))。也已报道说，抗VLA-4和ICAM-1的抗体及其反受体LFA-1在小鼠和豚鼠过敏性结膜炎模型中能抑制嗜曙红细胞的渗入(Ebihara et al.，Current EyeRes.，19，20-25(1999))；Whitcup，SM等，Clin.Immunol.，93，107-113(1999)，以及在小鼠DSS诱导的结肠炎模型中抗VACM-1的单克隆抗体能抑制白细胞的渗入(Soriano，A.et al.，Lab.Invest.，80，1541-1551(2000))。此外，抗-VLA-4抗体和抗-CD44抗体在小鼠胶原关节炎模型中降低疾病症状的发作(Zeidler，A.et al.，Autoimmunity，21，245-252(1995))。即使在细胞粘附分子缺损的小鼠中，在炎症模型中同样也观察到白细胞渗入炎性组织受到抑制(Bendjelloul，F.et al，Clin.Exp.Immunol.，119，57-63(2000))；Wolyniec，WW.Et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，18，777-785(1998)；Bullard，DC.等.，J.Immunol.，157，3153-3158(1996))。然而，开发以抗体为基础的药物是困难的，因为它们是多肽，因此口服是个问题。而且，由于抗原性和过敏反应，可能引起副作用也是问题。另一方面，就可以口服而言，已经对细胞粘附有抑制作用的小分子化合物进行了各种研究。这些化合物包括苯并噻吩衍生物(Boschelli，DH.et al.，J.Exp.Med.，38，4597-4614(1995))、萘衍生物(日本专利申请公开号10-147568)、羟基苯甲酸衍生物(日本专利申请公开号10-182550)、木酚素类(日本专利申请公开号10-67656)、2-取代的苯并噻唑衍生物(日本专利申请公开号2000-086641，通过PCT途径)、稠合吡嗪化合物(日本专利申请公开号2000-319277，通过PCT途径)、2，6-烷基-4-甲硅烷基苯酚(日本专利申请公开号2000-509070，通过PCT途径)等等。但是，在这些情况下，还常不能充分达到目的。在日本专利申请公开号9-143075和11-92382所述的环状胺化合物对细胞粘附没有显示充分的抑制作用，因此还具有进一步改进活性的需求。本专利技术的目的是提供对细胞粘附和细胞渗入都具有抑制作用和具有优良的抗哮喘作用、抗过敏作用、抗风湿作用、抗动脉硬化作用以及抗炎性作用或抗Sjogren综合症的物质。
技术实现思路
记住前述的情况，本专利技术人进行了深入的研究，发现了一种能抑制细胞粘附和细胞渗入的物质。结果，我们发现，由通式(1)代表的化合物具有优良的细胞粘附抑制作用和细胞渗入抑制作用，可用作抗过敏药、抗哮喘药、抗风湿药、抗动脉硬化药或抗炎药。本专利技术提供由下列通式(1)代表的环状胺化合物，或其酸加成盐或其水合物 其中，R1、R2和R3各自独立地表示氢原子，卤原子或羟基，烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，烷硫基，羧基，烷氧基羰基或烷酰基；W1和W2各自独立地表示N或CH；X代表O，NR4，CONR4或NR4CO；R4各自独立地表示氢原子，或烷基，烯基，炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的杂芳烷基；l，m和n各自代表0或1的数。本专利技术还提供一种药物，包含上述环胺化合物、其酸加成盐或其水合物作为活性组分。本专利技术还提供了一种药物组合物，包含上述环胺化合物、其酸加成盐或其水合物以及药学上可接受的载体。本专利技术进一步提供上述环胺化合物、其酸加成盐或其水合物在制备药物中的应用。按照本专利技术，本专利技术还提供了用于治疗因细胞粘附和/或细胞渗入引起的疾病的方法，该方法包含向需要此种治疗的患本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下面通式（１）表示的化合物，其盐和水合物：　　　　＊＊＊　　（１）　　　　其中，　　　　Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地表示氢原子，卤原子，或羟基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，羧基，烷氧基羰基或链烷酰基；　　　　Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］各自独立地表示Ｎ或ＣＨ；　　　　Ｘ表示Ｏ，ＮＲ↑［４］，ＣＯＮＲ↑［４］或ＮＲ↑［４］ＣＯ；　　　　Ｒ↑［４］表示氢原子，或烷基，烯基，炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的杂芳烷基；和　　　　ｌ，ｍ和ｎ各自表示０或１。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：儿玉龙彦，田村正宏，小田敏明，山竒行由，西川雅大，竹村俊司，土肥武，京谷善德，大口正夫，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]