新的杂芳基稠合的环状胺制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新的杂芳基稠合的环状胺，其中Ａ、Ｘ↑［１］至Ｘ↑［３］、Ｙ↑［１］至Ｙ↑［３］、Ｚ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、ｍ和ｎ如说明书和权利要求书中所定义，以及其生理学可接受的盐。这些化合物抑制凝血因子Ｘａ并可用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的杂芳基稠合的环状胺 本专利技术涉及式(I)的新杂芳基稠合的环状胺，LA N-X1-X2-X3 R Z^2)m (I)其中A 是杂芳基环，其是5至12个环原子的单环或双环芳族环，含有1、 2或3个选自N、 O和S的环杂原子，其余环原子是C，所述环的 一个或两个碳原子任选被羰基替代；W和R2独立地是氢、Cw烷基、d-6烷氧基、氟代d.6烷氧基、羟基d.6烷 氧基、d-6烷氧基d-6烷氧基、单或二 Cw烷基取代的氨基d.6烷 氧基、卣素、氰基、硝基、-N(R，)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C"烷基)，其中R，是氢、d-6烷基或氟代C^烷基； -N(R，)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的Cw烷基)，其中R， 是氢、d_6烷基或氟代d.6烷基；-N(R，)-CO-N(R，，)(R，")，其中R，、 R，，和R"，独立地是氢、CL6烷基或氟代d-6烷基；或-N(R，)-SOr(任 选被一个或多个氟原子取代的Cw烷基)，其中R，是氢、d—6烷基或氟代d-6烷基，或W和R2独立地是-S02-N(R，)(R")、 -C(O)國N(R，)(R，，)或画N(R，)(R，，)，其中R， 和R"独立地是氢、d-6烷基或氟代d-6烷基，或R，和R"与它们 连接的氮原子一起形成杂环基；X1 是-C(OHCq.6亚烷基)-NR3-(CQ.6亚烷基)-、-(Cq_6亚烷 基)-C(0)-NR3画(Co-6亚烷基)画、-(Cw亚烷基)隱NR3-C(0)-(C。-6亚烷基)-、-(:(0)-(<:。-6亚烷基)-、Q-6亚烷基、-802-(0^亚烷基)画、陽(Q画6亚烷基)陽SOrNR3-(Co-6亚烷基)画或—C(O) i ;X2 是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂 环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代d_6烷基、 Cl6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-N(R，)-CO-(任选被一个 或多个氟原子取代的C"烷基)，其中R，是氢、C"烷基或氟代d.6 烷基；-N(R，)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的d_6烷基)， 其中R，是氢、Cl6烷基或氟代d-6烷基；-N(R，)-CO-N(R，，)(R，，，)， 其中R，、 R"和R"，独立地是氢、d-6烷基或氟代d-6烷基； -C(O)-N(R，)(R"),其中R，和R"独立地是氢、d-6烷基或氟代d-6 烷基，或R，和R"与它们连接的氮原子一起形成杂环基；-NR，R"， 其中R，和R"独立地是氢、cl6烷基或氟代d-6烷基，或R，和R，，与它们连接的氮原子一起形成杂环基；x 、r'，其中R，和R" 独立地是C^烷基或氟代d-6烷基，或R，和R"与它们所连接的氮原子一起形成杂环基； S ，其中R，和R"独立地是d-6烷基 或氟代C^烷基，或R，和R"与它们所连接的氮原子一起形成杂环》n，' 》人，基； h ,其中R，是氟代d-6烷基；和h ，其中R，是氟代d—6烷基，且所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；X3 是氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代Cw烷基、d.6烷氧基、卤素、M、硝基、M、单-d.6烷基取代的M、 二-C^烷基 取代的氨基、单-CL6烷基取代的氨基-d-6烷基、二-Cw烷基取代的M-Cw烷基、-802-<:1.6烷基、-S02-NH2、 -SOrNH-Cw烷基 和-SOrN(CL6烷基)2;且所述芳基、杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替 代；R3 是氢或C^烷基；Y1 是-(Cq-6亚烷基)-C(0)-NR3-(Cq-6亚垸基)-、-(CQ-6亚烷 基)-NR3-C(0)-(C。.6亚烷基)-或CQ.6亚烷基；Y2 是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂 环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代d-6烷基、 Cw烷氧基、g素、氰基、硝基、氨基、-N(R，)-CO-(任选被一个 或多个氟原子取代的C"烷基)，其中R，是氢、C^烷基或氟代 烷基；-N(R，)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C^烷基)， 其中R，是氢、d.6炕基或氟代d-6烷基；-N(R，)-CO-N(R")(R，，，)， 其中R，、 R"和R"，独立地是氢、Cw烷基或氟代Cw烷基； -C(O)-N(R，)(R")，其中R，和R"独立地是氢、d-6烷基或卣代C^ 烷基，或R，和R"与它们连接的氮原子一起形成杂环基；-NR，R"， 其中R，和R"独立地是氢、d.6烷基或g代d.6烷基，或R，和R"与它们连接的氮原子一起形成杂环基；、 r，其中R，和R" 独立地是Cw烷基或氟代d—6烷基，或R，和R"与它们连接的氮原子一起形成杂环基； 0 ，其中R，和R"独立地是d-6烷基 或氟代d-6烷基,或R，和R"与它们连接的氮原子一起形成杂环基；、K ,其中R，是氟代Cw烷基；和、H k,其中R，是Q.6烷基，且所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；Y3 是氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选 被一个或多个独立地选自下组的取代基取代Cw烷基、Cw烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-d-6烷基取代的氨基、二-d.6 烷基取代的氨基、单-Cw烷基取代的氨基-cl6烷基、二-d-6烷基取代的氛基-Cl6烷基、-802-(:1-6烷基、-S02-NH2、 -SOrNH-d.6 烷基和-SOrN(Q-6烷基)2，且所述芳基、杂芳基和杂环基的一个或 两个碳原子任选被羰基替代；Z与-Y、Y、Y3连接于相同的碳原子，且为氢或d_6烷基；n是0、 l或2;m是0、 l或2;m+n是2或3;o 是1至5的整数；及其前体药物和药学可接受的盐。此外，本专利技术涉及用于制备上述化合物的方法和中间体、含有这类化合物的药物制剂、这些化合物在制备药物制剂中的用途以及制备中间体的方法。式(I)化合物是活性化合物且抑制凝血因子Xa。这些化合物因此可影响 血液凝结。因此，它们抑制凝血酶的形成并可用于治疗和/或预防血栓形成 障碍，如尤其是动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞疾 病(PAOD)、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉病、肺栓塞、心房纤维 性颤动所致中风(脑血栓形成)、炎症和动脉硬化。它们在治疗与血栓溶解 疗法和再狭窄有关的急性血管闭塞、例如腔内冠状血管成形术(PTCA)或冠状和周围动脉旁路移植后的急性血管闭塞和在维持长期血液透析患者的血管通路开》文中具有潜在益处。本专利技术的F.Xa抑制剂可构成与具有不同作用 方式的抗凝血药或与血小板聚集抑制剂或与血栓溶解剂的组合疗法的 一部 分。此外，这些化合物对肿瘤细胞有效并预防转移。它们因此也可用作抗 肿瘤剂。此前已描述过其他因子Xa抑制剂用于抑制凝血酶的形成并用于治疗 相关疾病。但是，仍然需要具有改进药理学特性、例如对凝血酶具有改进 选择性的新的因子Xa抑制剂。本专利技术提供新的因子Xa抑制剂式(I)化合物。本专利技术的化合物预想不 到地抑制凝血因子Xa，与其他本领域已知的化合物相比还具有改进的药理 学特性。除非另外指出，以下定义用于阐本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ是杂芳基环，其是５至１２个环原子的单环或双环芳族环，含有１、２或３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的环杂原子，其余环原子是Ｃ，所述环的一个或两个碳原子任选被羰基替代；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２ ］独立地是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氟代Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷氧基、单或二Ｃ↓［１－６］烷基取代的氨基Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤素、氰基、硝基、－Ｎ（Ｒ ’）－ＣＯ－（任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ↓［１－６］烷基），其中Ｒ’是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或氟代Ｃ↓［１－６］烷基；－Ｎ（Ｒ’）－ＣＯ－Ｏ－（任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ↓［１－６］烷基），其中Ｒ’是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或氟代Ｃ↓［１－６］烷基；－Ｎ（Ｒ’）－ＣＯ－Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”’），其中Ｒ’、Ｒ”和Ｒ”’独立地是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或氟代Ｃ↓［１－６］烷基；或－Ｎ（Ｒ’）－ＳＯ↓［２］－（任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ↓［１－６］烷基），其中Ｒ’是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或氟代Ｃ↓［１－６］烷基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地是－ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）或－Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”），其中Ｒ’和Ｒ”独立地是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或氟代Ｃ↓［１－６］烷 基，或Ｒ’和Ｒ”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；Ｘ↑［１］是－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［０－６］亚烷基）－ＮＲ↑［３］－（Ｃ↓［０－６］亚烷基）－、－（Ｃ↓［０－６］亚烷基）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［３］－（Ｃ↓［０－６］亚烷基）－、－（Ｃ↓［ １－６］亚烷基）－ＮＲ↑［３］－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［０－６］亚烷基）－、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［０－６］亚烷基）－、Ｃ↓［０－６］亚烷基、－ＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［０－６］亚烷基）－、－（Ｃ↓［０－６］亚烷基）－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［３］－（Ｃ↓［０－６］亚烷基）－或－Ｃ（Ｏ）＊＊＊；Ｘ↑［２］是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、－Ｎ（Ｒ’）－ ＣＯ－（任选被一个或多个氟原子取代的Ｃ↓［１－６］烷基），其中Ｒ’是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或氟代Ｃ↓［１－６］烷基；－Ｎ（Ｒ’...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M堡林格尔，K格勒布克斯宾登，W哈普，H海尔伯特，N潘戴，F里克林，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]