环状聚胺的制药用途制造技术

本发明专利技术涉及在动物个体中使用分子式（１）的化合物升高白血细胞数量的方法。在所述个体中施予有效量的化合物或其可药用盐，升高所述个体的白血细胞数量，这些化合物的分子式为：Ｚ－连接物－Ｚ’，其中Ｚ是一种环状聚胺，含９－３２个原子，其中３－８个是氮原子，所述氮原子互相间被至少２个碳原子隔开，其中所述杂环可以任选含有除氮原子以外的另外的杂原子和／或与另外的环状系统稠合；Ｚ’可以表现为Ｚ所定义的形式，或者其分子式可以是：－Ｎ（Ｒ）－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－Ｘ，其中每个Ｒ独立地是Ｈ或者直链，支链或环状烷基（１－６个碳原子），ｎ是１或２，Ｘ是包括杂芳香族环的芳族环，或者是硫醇；“连接物”代表一个键，亚烷基（１－６个碳原子）或者可以包含芳基，稠合的芳基，包含在亚烷基链中的氧原子，或者可以含酮基或氮原子和硫原子。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗学和医用化学领域。尤其是，本专利技术涉及通过给药一定的环状聚胺增加个体的白血细胞数量的方法。
技术介绍
白血细胞在维持动物，包括人类的健康和活力方面发挥着重要的作用。这些白血细胞包括中性细胞，巨噬细胞，嗜碱性细胞/肥大细胞以及免疫系统中的B细胞或T细胞。通过促红细胞生成系统对多种生长因子，如集落刺激因子(CSF)和各种细胞因子的反应，白血细胞不断地被更新(与红血细胞和凝血形成细胞相同)。已经克隆和测定了这些编码生长因子的核苷酸序列。或许其中最广为人知的是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，它已经被批准用于抵消化疗的副作用。可以发现有关这种因子的促红细胞生成作用的讨论，例如，美国专利5,582,823，这里作为整体参考。虽然内源性生长因子药理学上有效，但与小分子相反，应用蛋白质和多肽作为药品的已知副作用解释了对本身是小分子的所有这些生长因子化合物的需求。在另一方面，当需要大批量生产时，这样的小分子优于蛋白质和多肽。在过去几年里，在一系列美国专利和申请中已描述了多种环状聚胺抗病毒药物。这些专利，美国专利5,021,409；5,583,131；5,698,546以及5,817,807在这里引入作为参考。同样作为整体参考的是1998年7月8号提出的申请09/111，895，其中描述了另外的化合物。这些专利描述了环状聚胺抗病毒药物的结构特征。此外，美国专利5,612,478；5,756,728；5,801,281以及5,606,053描述了制备某些这类化合物的改良的方法。这里整体引入了这些公开的美国专利作为参考。已经发现上述专利中描述的环状聚胺抗病毒药物在显示抗病毒特性的同时又增加白血细胞产量的作用。因此，当治疗影响骨髓内的活性导致白血球减少症时，这些药物很有效，因此可以控制化疗，放疗的副作用，增加骨髓移植的成功率，加快伤口愈合和烧伤治疗，同时还可以治疗白血病时的细菌感染。上述文献的引用并不旨在承认上述的任何一种是相关的在先技术。所有的有关日期，表达式以及文献内容的陈述都是以申请者得到的信息为基础的，并不确认文献内容及日期的正确性。此外，本申请参考的所有文献在这里整体引入作为参考。本专利技术的公开本专利技术涉及治疗动物个体，特别是患有白血细胞数目(WBC)减少的，或可以受益于白血细胞数量升高的动物患者或病人的方法。本专利技术的方法采用了环状聚胺，包括这里作为参考的专利中所描述的那些。因此，一方面，本专利技术涉及在需要这种白血细胞升高的个体中升高白血细胞数量的方法，这种方法包括给药所述个体一定量的分子式(1)的化合物，或者其药物组合物，以有效升高白血细胞水平。另一方面，本专利技术涉及用于动物个体有升高白血细胞数量作用的含分子式(1)的化合物的药物组合物。分子式(1)的化合物的分子式为Z-连接物-Z’ (1)其中Z是一种环状聚胺，其含有9-32个环原子，其中3-8个是氮原子；所述氮原子互相间被至少2个碳原子分隔开，其中所述杂环可以任选含有除氮原子以外的另外的杂原子和/或可以与另外的环状体系稠合。Z’可以表现为Z所定义的形式，或者其分子式可以是-N(R)-(CR2)n-X其中每个R独立地是H或者直链，支链或环状烷基(1-6个碳原子)，n是1或2，以及 X是芳族环，包括杂芳族环，或者是硫醇；“连接物”代表一个键，亚烷基(1-6个碳原子)或者可以包含芳基，稠合的芳基，包含在亚烷基链中的氧原子，或者可以含有酮基或氮原子或硫原子。本专利技术优选的化合物的形式讨论如下。图2是显示在接受连续10天持续注入AMD-3100的HIV感染患者中观察的白血细胞数量升高的反应的图。本专利技术的实施方式用于本专利技术的化合物一般的分子式为上面列出的分子式(1)。某些实施方案是优选的，其中包括上述引入的美国专利中列出的化合物。一般来讲，Z和Z’优选的实施方案是具有9-24个碳原子，包括3-5个氮原子的环状聚胺部分。特别优选的是包括稠合到另外的芳族或杂芳族环的这种环状聚胺和/或在环中不含氮原子而含杂原子的1，5，9，13-四氮杂环十六烷；1，5，8，11，14-五氮杂环十六烷；1，4，8，11-四氮杂环十四烷；1，5，9-三氮杂环十二烷；1.4.7.10-四氮杂环十二烷；等等。美国专利5,698,546描述的实施方案，其中环状聚胺包含稠合的另外的环状体系，或含一个或多个另外的杂原子，这里作为整体参考。其它优选的是3，7，11，17-四氮杂双环(13.3.1)十七烷(heptadeca)-1(17)，13，15-三烯；4，7，10，17-四氮杂双环(13.3.1)十七烷-1(17)，13，15-三烯；1，4，7，10-四氮杂环十四烷；1，4，7-三氮杂环十四烷；和4，7，10-三氮二环(13.3.1)十七烷-1(17)，13，15-三烯。当Z’不是与Z定义相同的环状聚胺时，优选的实施例是美国专利5,817,807阐述的那些，这里引入作为参考。连接物部分的优选形式包括其中连接物是一个键的那些，或其中连接物包括由亚烷基，优选亚甲基侧连接的芳族基团的那些。优选的连接基团包括1，3-亚苯基，2，6-吡啶，3，5-吡啶，2，5-噻吩，4，4’-(2，2’-二嘧啶)；2，9-(1，10-二菲咯啉)等的亚甲基插入链的形式(bracketedforms)。特别优选的连接物是1，4-亚苯基-二-(亚甲基)。分子式(1)的化合物特别优选的实施例包括，2’-bicyclam、6，6’-bicyclam、美国专利5,583,131中阐述的实施例，和特别是美国专利5,021,409阐述的1，1’--二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷，这里指定为AMD3100。其它优选的实施例包括N--2氨甲基-吡啶；7，7’-二-4，7，10，17-四氮杂双环-十七烷-1(17)，13，15-三烯；7，7’-二-3，7，11，17-四氮杂双环-十七烷-1(17)，13，15-三烯；1，1’--二-1，4，8，11-四-氮杂环十四烷；1，1’--二-1，4，8，11-四-氮杂环十四烷；1，1’--二-1，4，7，10-四氮杂环十四烷；1，1’--二-1，4，7，10-四氮杂环十四烷；11，11-(1，2-丙烷二基(propanediyl))二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；N--2氨甲基-吡啶；N-十七烷-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；N-十七烷-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶；和N-十七烷-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶。用于本专利技术方法中的化合物的合成方法在本文引入作为参考的美国专利和申请中已阐述。本专利技术的化合物可以药物前体的形式制备，如，在给药个体后才释放本专利技术的化合物的保护形式。典型地，保护基团在体液如血流中水解，因而释放出活性成分或在体内被氧化或还原以释放活性成分。史密斯和威廉姆斯关于药物设计原理的介绍中可以发现药物前体的讨论(史密斯，H.J.；wright，2nded.，London(1988))。本专利技术的化合物，由于它们是聚胺，可以制备成它们的酸加成盐或金属络合物的形式给药。适合的酸加成盐包括生物相容的包括盐酸，氢溴本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗可以通过提高白血细胞（ＷＢＣ）数量而从中受益的个体的方法，该方法包括：施药所述个体有效量的分子式（１）的化合物或其可药用盐，升高所述个体的白血细胞数量Ｚ－连接物－Ｚ’ （１）其中Ｚ是环状聚胺，该环状聚胺含有９－３２个环原子， 其中３－８个是氮原子，所述氮原子互相间被至少２个碳原子隔开，其中所述杂环可以任选含有除氮原子以外的另外的杂原子和／或可以与另外的环状体系稠合；Ｚ’可以表现为上述Ｚ所定义的形式，或者可以是以下分子式：－Ｎ（Ｒ）－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ ］－Ｘ，其中每个Ｒ独立地是Ｈ或者直链，支链或环状烷基（１－６个碳原子），ｎ是１或２，且Ｘ是包括杂芳族环的芳族环，或者是硫醇；“连接物”代表一个键；亚烷基（１－６个碳原子）或者可以包含芳基、稠合的芳基、包含在亚烷基链中的氧原子；或者可 以含有酮基或氮原子和硫原子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RT麦克法兰，AW米勒，G布里杰，MJ阿布拉姆斯，GW亨森，
申请(专利权)人：阿诺医药公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]