螯合两亲聚合物制造技术

本发明专利技术描述的是具有螯合部分的两亲聚合物。所述两亲聚合物是包含亲水性嵌段和疏水性嵌段的嵌段共聚物，所述螯合部分连接到亲水性嵌段的末端基团。所公开的聚合物能够自组装到结构例如胶束和聚合物囊泡中。只要合适的金属以与所述螯合部分形成配位络合物的形式存在，本发明专利技术的这种螯合两亲聚合物就适合用于需要金属标记的各种成像技术中，如ＭＲＩ（Ｔ１／Ｔ２加权对比剂或ＣＥＳＴ对比剂）ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ或者光谱ＣＴ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】螯合两亲聚合物
本专利技术涉及两亲聚合物(amphiphilicpolymers)以及由其制得的适合用做成像对比剂(contrastagents)的纳米载体(nanocarriers)如聚合物囊泡(polymersomes)。具体地，本专利技术涉及用于磁共振成像(MRI)的T1和/或T2对比剂、单光子发射计算机断层成像(SinglePhotonEmissionComputedTomography，SPECT)或者正电子发射断层成像(PositronEmissionTomography，PET)中的放射性标记试剂、在(光谱(spectral))计算机断层成像(ComputedTomography)(光谱CT)中的高Z元素(highZelements)、以及用于MRI的化学交换饱和转移(ChemicalExchange-dependentSaturationTransfer，CEST)对比剂。更具体地，本专利技术涉及基于聚合物囊泡作为药物载体的图像引导的药物递送。
技术介绍
有关其中可结合例如放射性核素或者MR活性金属的两亲材料的背景参考文献是例如V.Torchilin，Chemtech1999，第29卷，第11期，27-34。该文章涉及多螯合两亲聚合物。这些主要是基于聚-L-赖氨酸的聚合物，包含具有多个螯合基团的亲水性片段以及相对短的、高亲脂性的磷脂片段。后者用于将所述聚合物结合到脂质体(liposomes)和胶束(micelles)中。本专利技术属于不同类别的两亲聚合物，即能够自组装成聚合物囊泡、胶束或者聚合物稳定化的乳液的那些。这些聚合物通常可以被描述为嵌段聚合物，包含至少一个亲水性嵌段(A)，优选包含具有大于500克/摩尔分子量的链，和至少一个疏水性嵌段(B)，也是聚合物嵌段形式(即不是脂质(lipid))。这些聚合物可以采取嵌段共聚物AB的形式，三嵌段聚合物ABA或者BAB的形式，或者具有末端亲水性嵌段和末端疏水性嵌段的任意进一步嵌段聚合物的形式，包括含有具有模糊(ambiguous)溶剂特性(即不亲水也不疏水)的链(C)的聚合物，例如嵌段三元共聚物ACB。通常，这将意味着嵌段C和嵌段A一起形成新亲水性嵌段，或者和嵌段B一起形成新疏水性嵌段。作为亲水性嵌段和疏水性嵌段存在的结果，两亲聚合物具有形成自组装的结构的能力。最典型的自组装的结构是在含水环境中形成的胶束和聚合物囊泡。然而，不论哪种情况，取决于它们在其中形成的介质，任一种嵌段(即亲水性或者疏水性)都能够形成内部或者外部。在胶束中，所述内部包含会聚的、向内指向的聚合物链，而所述外部包含发散的、向外指向的聚合物链。在聚合物囊泡中，自组装的结构包含围起空腔的壁。和脂质体类似，所述壁最典型地是在含水介质中通过聚合物双层(bilayer)形成，疏水性嵌段在双层内部互相相对指向，而亲水性嵌段位于空腔的内部和聚合物囊泡的外表面。与脂质泡囊(即脂质体)相反，聚合物囊泡化学更稳定，泄漏更少，更不易于和生物膜发生相互作用，并且因为它们较低的临界聚集浓度而动态程度较低。这些性质导致更少的调理作用(opsonisation)和更长的循环时间。另一方面，脂质体提供成像剂或者靶向部分能够容易地结合到脂质层中的优点。脂质体也可以很好地用作对比剂，在这种情况下它们提供有例如用于MRI的顺磁性标签或者用于SPECT或者PET的放射性核素。虽然脂质体提供了非常多样的途径，但是一个主要局限是低聚乙二醇化(PEGylation)程度，即提供具有共价连接的聚(乙二醇)的表面。聚乙二醇化是掩饰实体(maskentities)(如治疗蛋白)的一种已知技术，当从人的免疫系统引入人体内时。这被认为是基于较低程度的调理作用，其结果是聚乙二醇化的表面不易于发生巨噬细胞摄取。这用于增加聚乙二醇化的实体的循环时间。对于脂质体和其他实践上适合的纳米载体，因此希望类似地掩饰它们，即提供隐形的、聚乙二醇化的纳米载体。
技术实现思路
提供能够形成自组装的结构的两亲聚合物将是有利的，其包含亲水性嵌段和疏水性嵌段，其中所述亲水性嵌段具有螯合部分(chelatingmoiety)作为末端基团。特别地，提供能够具有可用于成像技术的标签的免疫系统掩饰的(隐形(stealth))结构将是有利的。优选地，将希望提供这种材料和甚至更好地促进标签如金属离子或者高Z元素、顺磁性或放射性标签的纳入。为了更好地解决上述愿望，本专利技术提供了螯合两亲聚合物，其能够自组装(成聚合物囊泡、胶束或者聚合物稳定化的乳液)。在一方面，提供了两亲聚合物，包含亲水性嵌段，特别是聚(环氧乙烷)嵌段，以及疏水性嵌段，其中所述亲水性嵌段具有螯合部分作为末端基团。在另一方面，提供了聚合物颗粒(也称为纳米载体)，含有自组装的结构，如聚合物稳定化的乳液(即水包油乳液，其中聚合物形成围绕油滴的层)、胶束、或者围起空腔的双层(聚合物囊泡)，其中所述聚合物是包含亲水性嵌段和疏水性嵌段的两亲聚合物，其中所述亲水性嵌段具有螯合部分作为末端基团。在更另一方面，提供了MRI对比剂，为包含上述自组装的结构的纳米载体的形式，其中位于所述纳米载体的外表面处的螯合部分与顺磁性金属配位。在一个进一步的方面，提供了用于核磁共振成像(MRI)的化学交换饱和转移(CEST)对比剂，其包含含有围起空腔的聚合物壳的聚合物囊泡，其中所述空腔含有质子分析物的库，并且其中所述壳允许所述质子分析物的扩散，所述壳是含有亲水性嵌段和疏水性嵌段的两亲聚合物，其中所述亲水性嵌段具有螯合部分作为末端基团，并且其中顺磁性金属与螯合部分在所述空腔的内部配位。在更另一方面，提供了用于单光子发射计算机断层成像(SPECT)或正电子发射断层成像(PET)中的放射性标记试剂，为包含上述自组装的结构的纳米载体的形式，其中位于纳米载体的外表面和/或位于空腔的内部的螯合部分与放射性核素配位。在还另一方面，提供了用于(光谱)CT的图像对比剂，为包含上述自组装的结构的纳米载体的形式，其中位于纳米载体的外表面和/或位于空腔的内部的螯合部分与高Z材料(例如元素，如重金属)配位。本专利技术进一步包括制备和使用所述螯合两亲聚合物的方法，一个特定用途包括药物递送。本专利技术的详细说明广义上来讲，本专利技术可描述为能够自组装的螯合两亲聚合物。和其它的纳米载体不同，本专利技术的聚合物自身能够螯合，也就是说，能够和金属离子形成配位络合物。和其他螯合聚合物不同，本专利技术的聚合物能够形成自组装的结构(例如，形成聚合物囊泡，而不是连接到其他存在的脂质体)，使它适合用做纳米载体。以一种最直接的形式，所述聚合物可以关于其三种主要功能单元描述：具有被含水环境排斥的趋势的疏水性嵌段，具有寻求与含水环境接触的趋势的亲水性嵌段，以及置于所述亲水性嵌段的末端的螯合部分，即位于所述亲水性嵌段的末端单体的剩余功能残基上。可以想象，聚合物链含有进一步的也可以具有螯合部分的活性侧基，但这具有缺点，因为通常将不能提供100％的侧基改性，所以聚合物将不可避免地以活性的、通常带电的侧基作为末端。基于聚赖氨酸的材料就是这种情况，这危害了自组装能力。所述螯合部分可以具有金属以形成配位络合物，并从而提供内在“金属化的”聚合物。取决于感兴趣的金属，经标记的聚合物可以用作用于MRI(T1，T2，CEST)、核成像(本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．能够自组装的螯合两亲聚合物，其包含亲水性嵌段和疏水性嵌段，其中所述亲水性嵌段具有螯合部分作为末端基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP08163933.82008年9月9日1.能够自组装的螯合两亲聚合物，其包含亲水性嵌段和疏水性嵌段，其中所述亲水性嵌段具有螯合部分作为末端基团，其中所述亲水性嵌段选自由聚(环氧乙烷)、聚(甲基)丙烯酸、聚醇、和亲水性多肽组成的组；其中所述疏水性嵌段选自由聚(丁二烯)、聚(异戊二烯)和聚(乙基乙烯)组成的组，以及其中该螯合两亲聚合物符合结构通式(i)X-[MA]n-[MB]m(i)其中，X代表螯合部分；MA代表形成所述亲水性嵌段的亲水性重复单元；MB代表形成所述疏水性嵌段的疏水性重复单元；n和m各自独立地是3到1,000,000的整数，代表形成各自嵌段的单体单元的数量。2.根据权利要求1所述的螯合两亲聚合物，其中所述聚醇选自聚(乙烯醇)和聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)。3.根据权利要求1所述的螯合两亲聚合物，其中n和m各自独立地是5到5,000的整数。4.根据权利要求1-3任一项所述的螯合两亲聚合物，其中所述亲水性嵌段是聚(环氧乙烷)嵌段。5.根据权利要求4所述的螯合两亲聚合物，其中所述亲水性嵌段是聚(环氧乙烷)嵌段，具有500到10,000的重均分子量。6.根据权利要求1-3任一项所述的螯合两亲聚合物，其中所述疏水性嵌段的Tg低于70℃，并且选自由聚(丁二烯)、聚(异戊二烯)和聚(乙基乙烯)组成的组。7.根据权利要求1-3任一项所述的螯合两亲聚合物，其中所述螯合部分选自由DOTA、DTPA、HYNIC和去铁敏组成的组。8.颗粒，其包含权利要求1-7任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·格鲁尔，
申请(专利权)人：皇家飞利浦电子股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL