含罗替戈汀的经皮递送系统技术方案

用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在自粘层结构中包含治疗有效量的罗替戈汀碱，所述自粘层结构包含A)背衬层，和B)含罗替戈汀的双相层，所述双相层具有a)外相，其具有包含75％至100％的聚合物或聚合物混合物的组合物，和b)内相，其具有包含罗替戈汀碱的组合物，其中内相在外相中形成分散的沉积物，且其中内相包含i.罗替戈汀碱，和ii.包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物，所述两种亲水聚合物选自以下聚合物中的至少两种:‑具有至少80或80至200的K‑值的聚乙烯吡咯烷酮，‑具有小于80、或10至79的K‑值的聚乙烯吡咯烷酮，‑乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物，‑乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，‑乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物，‑聚乙二醇类，‑聚丙二醇类，‑丙烯酸类聚合物，‑改性纤维素，其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合物混合物形成固溶体，和C)任选的另外的皮肤接触层。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术
本专利技术涉及用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统(TTS)及其制备方法和应用。专利技术背景活性成分罗替戈汀[(-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-氨基]-1-萘酚]是非麦角多巴胺D1/D2/D3-受体激动剂，其结构上类似多巴胺，并具有相似的受体谱、但更高的受体亲和力。罗替戈汀被公开作为用于治疗罹患帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁和不安腿综合征的患者的活性剂，以及用于治疗或预防多巴胺能神经元损失的活性剂。目前唯一可用的含罗替戈汀的药产品是经皮治疗系统(TTS)。被配制为每日一次的TTS，其在24小时的时段以足以治疗患者24小时时程的量向皮肤提供恒定的罗替戈汀递送。因此，TTS需要在1天后被替换。为方便原因，期望提供多天的TTS用于时间更长的更换模式，例如每周两次(3-或4-天的给药方案)，或每周一次的更换模式(7-天给药方案)，代替目前所提供的每日一次的给药方案。尤其具有挑战性的是在多天施用(例如超过至少3天、4天或7天的施用)期间保持足够的渗透速度的同时保持最小的波动，因为活性剂负荷的增加似乎有限，特别是在基于的溶剂的系统中。此外，在TTS基质中活性剂浓度的增加受到由高浓度罗替戈汀引起的皮肤刺激性的限制。虽然WO2004/012721中所述的热-可熔系统采取了更高的罗替戈汀负荷，且在体外皮肤渗透模型中提供了至多7天的罗替戈汀的释放，但在施用期间罗替戈汀的渗透速度的波动更大，并且在若干天后发生了罗替戈汀渗透的减少。该教导还受限于热熔系统，这是一个很大的限制，因为基于溶剂的系统从技术上提供了一个重要的选择项，其允许更温和的活性剂处理条件，且能对含活性剂层进行更精确的涂覆。本领域对用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统仍然存在需求，所述经皮治疗系统特别是在若干天(例如至少3天或4天、特别是7天)的时期内提供治疗有效量的罗替戈汀碱的连续施用，其在期望的施用周期具有恒定的罗替戈汀递送。专利技术目的和概述本专利技术的一个目的是提供用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在向患者的皮肤施用1至7天(例如7天)的施用期间提供1至7天的治疗有效量的罗替戈汀碱的连续施用。本专利技术的一个目的还在于提供用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在向患者的皮肤施用1至7天(例如7天)的施用期间提供罗替戈汀碱的治疗有效的渗透速度的波动减少。本专利技术的另一个目的是提供皮肤-耐受的用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统。本专利技术的另一个目的是提供用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在尺寸和厚度方面符合方便应用的需要，且可以容易地并效能价格合算地被制备。本专利技术的某些实施方案的一个目的是提供用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其中在向患者的皮肤施用3天的施用期间由所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达3天。本专利技术的某些实施方案的一个目的是提供用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其中在向患者的皮肤施用4天的施用期间由所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达4天。本专利技术的某些实施方案的一个目的是提供用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其中在向患者的皮肤施用7天的施用期间由所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达7天。本专利技术实现了这些目的和其他目的，根据一个方面本专利技术涉及用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在自粘层结构中包含治疗有效量的罗替戈汀碱，所述自粘层结构包含A)背衬层，和B)含罗替戈汀的双相层，所述双相层具有a)外相，其具有包含75％至100％的聚合物或聚合物混合物的组合物，和b)内相，其具有包含罗替戈汀碱的组合物，其中内相在外相中形成分散的沉积物，且其中内相包含i.罗替戈汀碱，和ii.包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物，所述两种亲水聚合物选自以下聚合物中的至少两种:-具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮，-具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮，-乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物，-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，-乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物，-聚乙二醇类，-聚丙二醇类，-丙烯酸类聚合物，-改性纤维素，其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合物混合物形成固溶体，和C)任选的另外的皮肤接触层。根据一个特定的方面，本专利技术涉及用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在自粘层结构中包含治疗有效量的罗替戈汀碱，所述自粘层结构包含A)背衬层，和B)含罗替戈汀的干燥的双相层，所述干燥的双相层具有a)外相，其具有包含75％至100％的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物，和b)内相，其具有包含罗替戈汀碱的组合物，其中内相在外相中形成分散的沉积物，且其中内相包含i.16％至26％的所述干燥的双相层的罗替戈汀碱，和ii.聚合物混合物，其包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮，其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合物混合物形成固溶体，其中所述干燥的双相层具有约100g/m2至约200g/m2的面积重量，和C)任选的另外的皮肤接触层。根据一个特定的方面，本专利技术涉及罗替戈汀的经皮施用，其在自粘层结构中包含2.0mg/cm2至4.0mg/cm2的罗替戈汀碱，所述自粘层结构包含A)背衬层，和B)含罗替戈汀的双相层，所述双相层具有a)外相，其具有包含75％至100％的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物，和b)内相，其具有包含罗替戈汀碱的组合物，其中内相在外相中形成分散的沉积物，且其中内相包含i.罗替戈汀碱，和ii.聚合物混合物，其包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮，其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合物混合物形成固溶体，其中罗替戈汀碱与具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:0.1至1:0.5，其中所述双相层具有约100g/m2至约200g/m2的面积重量，和C)另外的皮肤接触层。根据一个特定的方面，本专利技术涉及用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在自粘层结构中包含治疗有效量的罗替戈汀碱，所述自粘层结构包含A)背衬层，和B)含罗替戈汀的双相层，所述双相层具有a)外相，其具有包含75％至100％的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物，和b)内相，其具有包含罗替戈汀碱的组合物，其中内相在外相中形成分散的沉积物，且其中内相包含i.10％至30％的所述双相层的罗替戈汀碱，和ii.聚合物混合物，其包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮，其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱的量与内相中的聚合物混合物形成固溶体，其中所述双相层具有约100g/m2至约200g/m2的面积重量，和C)也是双相层形式另外的含罗替戈汀的皮肤接触层，所述双相层具有a)外相，其具有包含75％至100％的压敏粘着聚硅氧烷类的压敏粘着组合物，和b)内相，其具有包含罗替戈汀碱的组合物，其中内相在外相中形成分散的沉积物，且其中内相包含i.1％至8％的所述皮肤接触层的罗替本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在自粘层结构中包含治疗有效量的罗替戈汀碱，所述自粘层结构包含A)背衬层，和B)含罗替戈汀的双相层，所述双相层具有a)外相，其具有包含75％至100％的聚合物或聚合物混合物的组合物，和b)内相，其具有包含罗替戈汀碱的组合物，其中内相在外相中形成分散的沉积物，且其中内相包含i.罗替戈汀碱，和ii.包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物，所述两种亲水聚合物选自以下聚合物中的至少两种:‑具有至少80或80至200的K‑值的聚乙烯吡咯烷酮，‑具有小于80、或10至79的K‑值的聚乙烯吡咯烷酮，‑乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物，‑乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，‑乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物，‑聚乙二醇类，‑聚丙二醇类，‑丙烯酸类聚合物，‑改性纤维素，其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合物混合物形成固溶体，和C)任选的另外的皮肤接触层。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.20 EP 14169009.91.用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在自粘层结构中包含治疗有效量的罗替戈汀碱，所述自粘层结构包含A)背衬层，和B)含罗替戈汀的双相层，所述双相层具有a)外相，其具有包含75％至100％的聚合物或聚合物混合物的组合物，和b)内相，其具有包含罗替戈汀碱的组合物，其中内相在外相中形成分散的沉积物，且其中内相包含i.罗替戈汀碱，和ii.包含至少两种亲水聚合物的聚合物混合物，所述两种亲水聚合物选自以下聚合物中的至少两种:-具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮，-具有小于80、或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮，-乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物，-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，-乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物，-聚乙二醇类，-聚丙二醇类，-丙烯酸类聚合物，-改性纤维素，其中内相中的聚合物混合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与内相中的聚合物混合物形成固溶体，和C)任选的另外的皮肤接触层。2.根据权利要求1的经皮治疗系统，其中在外相中所述聚合物或聚合物混合物是一种或多种疏水性聚合物。3.根据权利要求1或2的经皮治疗系统，其中在外相中所述聚合物或聚合物混合物是一种或多种压敏粘着聚合物，其选自聚硅氧烷类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类、苯乙烯和丁二烯的共聚物、苯乙烯和异戊二烯的共聚物。4.根据权利要求1至3中任意一项的经皮治疗系统，其中在外相中所述聚合物或聚合物混合物是一种或多种压敏粘着聚硅氧烷。5.根据权利要求1至4中任意一项的经皮治疗系统，其中内相中的聚合物混合物包含两种亲水聚合物，其比例为1:1至约1:10。6.根据权利要求1至5中任意一项的经皮治疗系统，其中内相中的聚合物混合物包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮和具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮。7.根据权利要求1至6中任意一项的经皮治疗系统，其中罗替戈汀碱与具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:0.1至1:0.5。8.根据权利要求1至7中任意一项的经皮治疗系统，其中罗替戈汀碱与具有小于80或10至79的K-值的聚乙烯吡咯烷酮的比例为1:0.1至1:0.5。9.根据权利要求1至8中任意一项的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在所述自粘层结构中包含1.5mg/cm2至5mg/cm2的罗替戈汀碱。10.根据权利要求1至9中任意一项的经皮治疗系统，其中所述双相层具有约30g/m2至约200g/m2的面积重量。11.根据权利要求1至10中任意一项的经皮治疗系统，其中罗替戈汀碱以所述双相层的10％至26％、优选16％至26％的量存在。12.根据权利要求1至11中任意一项的经皮治疗系统，其中制备无活性剂的或含活性剂的皮肤接触层。13.根据权利要求1至12中任意一项的经皮治疗系统，其中制备含罗替戈汀碱的皮肤接触层。14.根据权利要求13的经皮治疗系统，其中制备的含罗替戈汀碱的皮肤接触层具有约10g/m2至约150g/m2的面积重量。15.根据权利要求13或14的经皮治疗系统，其中所述皮肤接触层不同于含罗替戈汀的双相层，但也是含罗替戈汀的双相层的形式，所述双相层具有a)外相，其具有包含75％至100％的聚合物或聚合物混合物的组合物，和b)内相，其具有包含罗替戈汀碱的组合物，其中内相在外相中形成分散的沉积物，且其中内相包含i.罗替戈汀碱，和ii.至少一种亲水聚合物，其中内相中至少一种亲水聚合物存在的量足以使得所述罗替戈汀碱与至少一种亲水聚合物形成固溶体。16.根据权利要求1至15中任意一项的经皮治疗系统，其中所述皮肤接触层在内相中包含具有至少80或80至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮。17.根据权利要求1至16中任意一项的经皮治疗系统，其中罗替戈汀碱在皮肤接触层中以所述皮肤接触层的1％至15％的量存在。18.根据权利要求1至17中任意一项的经皮治疗系统，其中罗替戈汀碱在皮肤接触层中以所述皮肤接触层的少于9％或1％至8％的量存在。19.根据权利要求1至18中任意一项的经皮治疗系统，其中罗替戈汀碱在皮肤接触层中存在的量少于所述双相层中存在的量。20.根据权利要求1至19中任意一项的经皮治疗系统，其提供治疗有效的罗替戈汀碱的渗透速度，其为从第8小时至第12小时通过EVA膜在4小时的时间间隔内所测定的。21.根据权利要求1至20中任意一项的经皮治疗系统，其提供至少11μg/cm2/hr至约15μg/cm2/hr的罗替戈汀碱的渗透速度，其为从第8小时至第12小时通过EVA膜在4小时的时间间隔内所测定的。22.根据权利要求1至21中任意一项的经皮治疗系统，其提供罗替戈汀碱的渗透速度，其在从24小时至168小时在20％点内是恒定的，其为从24小时至168小时通过EVA膜在4小时或6小时的时间间隔所测定的。23.根据权利要求1至22中任意一项的经皮治疗系统，其中在向患者的皮肤施用1至7天的施用期间，通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达1至7天。24.根据权利要求1至23中任意一项的经皮治疗系统，其中所述双相层是干燥的双相层。25.根据权利要求1至24中任意一项的经皮治疗系统，其通过在人类患者的皮肤上应用所述经皮治疗系统达约168小时...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·恩根布洛伊希，E·克雷茵，H·克鲁特，
申请(专利权)人：LTS勒曼治疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE