本发明专利技术涉及抗ＣＤＨ３抗体，其能用放射性同位素标记。此外，本发明专利技术提供包含抗ＣＤＨ３抗体作为活性组分的药物组合物和方法。由于ＣＤＨ３在胰腺、肺、结肠、前列腺、乳腺、胃或肝癌细胞中强烈表达，本发明专利技术在胰腺、肺、结肠、前列腺、乳腺、胃或肝癌治疗中是有用的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
优先权本申请要求2008年6月30日提交的美国临时申请流水号61/076，982的权益，并 通过提述将其全部内容并入本文。本专利技术涉及使用缀合有放射性同位素标记物的抗CDH3抗体来破坏癌细胞的方 法，或涉及用于此目的的组合物。
技术介绍
钙粘蛋白是细胞-细胞粘附糖蛋白，它们形成钙依赖性细胞间连接点，而且在系 统发生中及在成年组织和器官的发育和维持中发挥至关重要的作用(Conacci-Sorrell M 等，J Clin Invest, 109 :987-91,2002).在胚胎发生期间，特定钙粘蛋白的细胞表达导致 嗜同性相互作用，这些相互作用在细胞分选和组织分层的过程中是至关重要的(NoseA等， Cell,54 :993-1001,1988 ；Steinberg MS 等，Proc Natl Acad Sci USA,91 :206_9，1994 及 Takeichi M, Science, 251 1451-5，1991)。这些细胞附着的改变在细胞失稳中发挥重要作 用，而且可改变受到细致调节的上皮结构分化过程(Daniel CW等，Dev Biol, 169 :511-9, 1995 及 Nose A 和 Takeichi M, J Cell Biol, 103 :2649-58,1986) 因为这个原因，已经有 人暗示钙粘蛋白的功能丧失或过表达以及编码这些蛋白的基因的背后的控制分子机制与 癌发生有关(Behrens, J. Cancer MetastasisRev, 18 15—30，1999)。钙粘蛋白家族细分成多个亚家族，包括经典的E-、P_、和N-钙粘蛋白，每个亚家族 表现出独特的组织分布(Takeichi M, Development, 102 =639-55,1988) 虽然E-钙粘蛋 白在所有上皮组织中表达，但是P-钙粘蛋白(⑶H3)的表达仅仅局限于分层的上皮的基底 层或下层，包括前列腺和皮肤，而且还局限于乳腺肌上皮细胞(Takeichi M，J Cell Biol, 103 :2649-58,1986 及 ShimoyamaY 等，Cancer Res, 49 :2128-33,1989)。现在有大量的证据也揭示异常P-钙粘蛋白表达与细胞增殖及与结肠、乳腺、 肺、甲状腺、和宫颈的肿瘤有关(Gamallo, Modern Pathology, 14 =650-654, 2001 ；及 Mefansson 等，J. Clin. Oncol. ,22(7) 1242-1252，2004)。人 P-钙粘蛋白据报告是被针对 外阴表皮样癌生成的NCC-CAD-299单克隆抗体识别的抗原(Shimoyama等，Cancer Res., 49 :2128-2133,1989)。预期对P-钙粘蛋白介导的粘附和细胞内信号传导的调控会导致体 内肿瘤细胞增殖和存活降低。因而，鉴于P-钙粘蛋白似乎在细胞增殖和实体瘤进展中拥有 关键作用，期望生成针对P-钙粘蛋白的抗体，它能给具有多种癌症的患者提供治疗效益。针对癌症特异性分子的单克隆抗体已经证明在癌症治疗中是有用的(Harris Μ, Lancet Oncol, 5, 292-302, 2004) 0除了用于乳腺癌、恶性淋巴瘤和结肠癌的人源化或嵌合 抗体诸如曲妥单抗(Baselga, J. Oncology，61，增刊2，14-21，2004)、利妥昔单抗(Maloney DG 等，Blood，90 :2188-2195,1997)和贝伐单抗(Ferrara N 等，Nat Rev Drug Discov,3 391-400，2004)等临床应用的成功例子之外，有若干针对其它分子靶标的单克隆抗体正处 于开发中，而且人们正在评估它们的抗肿瘤活性。预期这些单克隆抗体会给具有没有有效疗法的肿瘤的患者带来希望。关于这些单克隆抗体的其它重要问题之一，是实现针对癌细 胞的选择性治疗效果，而避免由于它们对表达靶分子的细胞的特异性反应而造成的严重毒 性(Crist WM 等，J Clin Oncol, 19 :3091-3102,2001 ；Wunder JS 等，J Bone Joint Surg Am,80 :1020-1033,1998 ；Ferguson WS 禾口 Goorin AM, Cancer Invest, 19 :292-315,2001 ； W02002/097395 ；W02004/110345 ；W02006/114704 ；W02007/102525)。专利技术概述本专利技术提供针对⑶H3的单克隆抗体，它们特异性识别具有SEQ ID NO :3所示氨基 酸序列的多肽。除了利用放射性核素进行的常规方法之外，借助利用近红外荧光的荧光体 内成像系统证明了这种抗体的体内肿瘤结合活性。本专利技术提供了携带数种癌细胞系的异种 移植物小鼠中显著抗肿瘤效果的证据，其中用9°Y标记的抗CDH3单克隆抗体(克隆#6)及 其嵌合物(ch-#6)施用一次或两次来处理所述小鼠。具体而言，本专利技术涉及下面各项 一种抗体或其片段，其特异性识别具有SEQ ID NO :3所示氨基酸序列的多肽。 在典型的实施方案中，本专利技术的抗体或片段包含H(重)链V(可变)区和L(轻)链V区， 所述H链V区包含具有SEQ ID NO :13、14和15所示氨基酸序列的互补决定区(OTR)或与 其功能上等同(即结合相同抗原决定簇)的⑶R，所述L链V区包含具有SEQ ID NO 16,17 和18所示氨基酸序列的CDR或与其功能上等同(即结合相同抗原决定簇)的CDR，且其能 够特异性结合CDH3蛋白或其部分肽。在更典型的实施方案中，所述抗体选自下组小鼠抗 体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、抗体片段、和单链抗体。本专利技术的抗体或其片段可以用放射性同位素标记物标记。在典型的实施方案 中，所述放射性同位素标记物选自下组9°钇(90Y)严碘(125I)和111铟(111In)0 一种用于治疗或预防癌症的组合物，其包含药学有效量的本专利技术的抗体或其 片段。在典型的实施方案中，所述癌症是胰腺、肺、结肠、前列腺、乳腺、胃或肝癌。 一种用于在受试者中治疗或预防癌症的方法，该方法包括给所述受试者施用 药学有效量的本专利技术的抗体或其片段。在典型的实施方案中，所述癌症是胰腺、肺、结肠、前 列腺、乳腺、胃或肝癌。 一种用于受试者中与CDH3有关的疾病或发生该疾病的倾向的诊断或预后的 方法，其包括(a)使来自所述受试者的样品或标本接触本专利技术的抗体或片段；(b)检测所述样品或标本中CDH3蛋白的有无；并(c)基于与对照相比CDH3蛋白的相对丰度来确定所述受试者是否患有或有风险 发生所述疾病。在典型的实施方案中，所述癌症是胰腺、肺、结肠、前列腺、乳腺、胃或肝癌细胞。 一种用于与CDH3有关的疾病的诊断或预后的试剂盒，其包含本专利技术的抗体或 片段。在典型的实施方案中，所述癌症是胰腺、肺、结肠、前列腺、乳腺、胃或肝癌。附图简述附图说明图1显示细胞系中⑶H3表达的结果。上部小图显示使用每一种抗体进行的流式细 胞术分析。KLM-I和H358是CDH3阳性癌细胞系。MIAPaCa_2是阴性对照细胞系。抗erbB2 用作阳性对照。所本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种抗体或其片段，其特异性识别具有ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３所示氨基酸序列的多肽。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：富樫亮，
申请(专利权)人：肿瘤疗法科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP
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