本发明专利技术披露式Ｉ化合物或其药用盐，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４如说明书中所定义，制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和使用所述化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异噁唑衍生物及其作为亲代谢性谷氨酸受体增效剂的用途技术领 域本专利技术涉及起到谷氨酸受体增效剂作用的异噁唑衍生物、制备它们的方法，含有 它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。
技术介绍
亲代谢性谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors, mGluR)构成了 GTP 结合蛋白(G-蛋白)偶联受体的家族，这些受体被谷氨酸活化，且在包括神经可塑性、神经 发育和神经变性在内的中枢神经系统的突触活性(synaptic activity)中起着重要的作用。mGluRs在完整哺乳动物神经元中的活化引起了一种或多种下列的反应磷脂酶C 的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；细胞内钙释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化 或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)形成 的增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸释放的增加；以及电压-和配体-门控性离子通道活 性的增加或减少。(Schoepp et al.，1993, Trends Pharmacol. Sci.，14 13 ；Scho印p，1994， Neurochem. Int. ,24439 ；Pin etal. ,1995, Neuropharmacology 34 1 ；Bordi&Ugolini, 1999，Prog. Neurobiol. 59 55)。已鉴定了八种mGluR亚型，基于基本序列相似性、信号转导连接和药理学分布，将 这些亚型分为三组。第I组mGluR包括mGluRl和mGluR5，其使磷脂酶C活化，并且产生 细胞内钙信号。第 II 组 mGluRs (mGluR2 和 mGluR3)和第 III 组 mGluRs (mGluR4、mGluR6、 mGluR7和mGluRS)介导腺苷酸环化酶活性和环腺苷酸水平的抑制作用。对于综述，参见Pin et al.，1999，Eur. J. Pharmacol.，375 :277_294。mGluR家族受体的活性牵涉在哺乳动物CNS中的多种正常过程中，并且为用于 治疗多种神经障碍和精神障碍的化合物的重要靶标。mGluRs的活化需要诱导海马长时 程增强和小脑长时程抑制(Bashir et al. ,1993, Nature, 363 347 ；Bortolotto et al.， 1994, Nature,368740 ；Aiba et al. ,1994, Cell,79365 ；Aiba et al. ,1994, Cell, 79:377)。mGluRs活化在伤害感受和痛觉缺失中的作用也得到了证明(Meller et al., 1993， Neuroreport, 4879 ；Bordi&Ugolini,1999, Brain Res. ，871 :223)。此夕卜，mGluRs 的活化已经暗示了在多种其它正常过程中起到调节性作用，这些过程包括突触传递、神 经元发育、凋亡神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏的中心控制、醒觉、运 动控制及前庭眼球反射的控制(Nakanishi,1994, Neuron, 13 1031 ；Pin et al.，1995， Neuropharmacology,参见上文；Knopfel etal. , 1995, J. Med. Chem. , 38 1417)。在阐明mGluRs的神经生理学作用时，最新进展已将这些受体确定为治疗急性和 慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍以及慢性和急性疼痛障碍的有希望的药物靶标。由于 mGluRs的生理学和病理生理学的显著意义，因此需要可以调节mGluR功能的新药和化合 物。
技术实现思路
我们已经鉴定出调节mGluR功能的一类化合物。在一种形式，本专利技术提供式I化 合物或其药用盐、水合物、溶剂化物或对映异构体。因此，在一实施方案中，本专利技术提供了一物质，其包含式I的化合物权利要求1.式I的化合物2.权利要求1所述的化合物，其具有式I的结构，其中R2为甲基， 或者权利要求1所述的化合物，其中R2为三氟甲基或环丙基，具有式II的结构3.权利要求1所述的化合物，其具有式I的结构，其中 R1和R2为甲基；R3和R4与它们所连接的氮一起形成环状部分，所述环状部分选自吗啉代或吡咯烷基。4.权利要求2所述的化合物，其具有式II的结构，其中 R1为氯；R2为三氟甲基或环丙基；R3和R4在每次出现时独立地选自氢、甲基或异丙基。5.权利要求2所述的化合物，其具有式II的结构，其中 R1选自甲基或氯；R 2选自三氟甲基或环丙基； R3为氢或甲基，以及 R4选自氢、甲基、环戊基或环己基。6.权利要求1所述的化合物，选自5- (7-氯-2-(⑶-1-环丙基乙基)-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚-5-基)-N-甲基 异噁唑-3-甲酰胺；5- (7-氯-2- ((S)-1-环丙基乙基)-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚-5-基)-N, N- 二 甲基异噁唑-3-甲酰胺；5- -异噁 唑-3-羧酸酰胺；5- -异 噁唑-3-羧酸酰胺；5- (2-异丙基-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基)-异噁唑-3-羧酸二 甲基酰胺；5- -异 噁唑-3-羧酸甲基酰胺；5- -异噁 唑-3-羧酸酰胺；5- -异 噁唑-3-羧酸二甲基酰胺；7-氯-2-异丙基-5- -2，3- 二氢-异吲 哚-1-酮；5- (7-氯-2-异丙基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚-5-基)-异噁唑-3-羧酸(2-羟 基-乙基)-甲基酰胺；5--异噁唑-3-羧酸二甲基酰胺；5- -异 噁唑-3-羧酸异丙基-甲基酰胺；5--异 噁唑-3-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基酰胺；5- (7-氯-2-异丙基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基)-异噁唑-3-羧酸环戊 基酰胺；7-氯-2-异丙基-5- -2，3- 二氢-异吲哚酮； 2-(⑶-1-环丙基-乙基)-7-甲基-5- -2，3- 二 氢-异吲哚-1-酮；5--异噁唑-3-羧酸二甲基酰胺；5- -异噁 唑-3-羧酸异丙基-甲基酰胺；5- -异噁 唑-3-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基酰胺；7-氯-2-(⑶-1-环丙基-乙基)-5- -2，3- 二 氢-异吲哚-1-酮；或7-氯-5--2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙 基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。7.权利要求1、2、3、4、5或6中任一项的化合物，其为药用盐的形式。8.一种制备权利要求1-7中任一项化合物的方法，包括 在Sandmeyer反应条件下，将4_溴-苯胺转化为相应的腈； 通过将所述腈用碱水解，将所述腈转化为酰胺；对所述酰胺进行重氮化，然后用硝基硫酸进行水解，得到苯甲酸； 将所述苯甲酸保护为甲基酯；使用过氧化苯甲酰作为自由基引发剂，用N-溴代琥珀酰亚胺对所得的苯甲酸甲基酯 基团进行单溴代，得到6-取代的4-溴-2-溴甲基_苯甲酸甲基酯；用胺将所述6-取代的4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲基酯环化为4-溴异吲哚酮； 在Sonagashira条件下，使所述4_溴-异吲哚酮与受保护的乙炔反应； 用碱对所得的乙炔化合物进行脱保护；使所述脱保护的乙炔与2本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ的化合物：其中：Ｒ１选自Ｃ１－３烷基或卤素；Ｒ２选自Ｃ１－３烷基、Ｃ１－３卤代烷基或Ｃ３－６环烷基；Ｒ３和Ｒ４在每次出现时独立地选自氢、Ｃ１－３烷基、Ｃ１－３羟基烷基、Ｃ３－６碳环基、杂环基或杂芳基，或者Ｒ３和Ｒ４与它们所连接的氮一起形成环状部分，所述环状部分选自吗啉代、吡咯烷基或哌嗪基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫卡西奥拉，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE
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