本发明专利技术涉及式Ｉｋ、Ｉｍ１、Ｉｍ２、Ｉｍ５、Ｉｎ１、Ｉｎ２、Ｉｎ５、Ｉｏ１、Ｉｏ２、Ｉｏ５、Ｉｐ１、Ｉｐ３的新型化合物，其药学上可接受的盐，及其药物组合物，其可用于与调节或抑制哺乳动物中１１β－ＨＳＤ１相关的疾病的治疗。本发明专利技术进一步涉及新型化合物的药物组合物以及使用它们减少或控制细胞中皮质醇的生成或抑制细胞中可的松到皮质醇的转化的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】11 β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂相关申请本申请要求于2009年2月4日递交的美国临时申请号61/206，785、2008年7 月25日递交的美国临时申请号61/137，148和2008年5月1日递交的美国临时申请号 61/049,650的优先权。本申请还要求了指定美国并且2008年7月25日递交的用英语公开的国际申请号 PCT/2008/009017的优先权，其要求了 2008年5月1日递交的美国临时申请号61/049，650 的优先权。上述申请的全部教导通过引用方式结合在本文中。 专利
本专利技术涉及11 β -羟基类固醇脱氢酶型1 (11 β -HSD1)的抑制剂、其药物组合物以 及使用它的方法。
技术介绍
糖皮质激素，例如皮质醇(氢化可的松)，为调节脂肪代谢、功能和分布的类固醇 激素，并且在碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢中起作用。还已知糖皮质激素对发育、神经生 物学、炎症、血压、新陈代谢和程序性细胞死亡具有生理作用。皮质醇和其他皮质类固醇结 合糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR) 二者，它们是核激素受体超家族的成员并 且已经显示在体内介导皮质醇功能。这些受体直接通过DNA结合锌指结构域和转录激活结 构域调节转录。直到最近，糖皮质激素作用的主要决定因素归于三个主要因素(1)糖皮质激素 的循环水平(主要通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴驱使)；( 循环中糖皮质激素的蛋 白结合；和(3)靶组织内的细胞内受体密度。最近，已经确定了糖皮质激素功能的第四个决 定因素通过糖皮质激素活化和钝化酶的组织特异性前受体(pre-receptor)新陈代谢。这 些11 β -羟基类固醇脱氢酶(11 β -HSD)前受体控制酶通过调节糖皮质激素来控制GR和MR 的激活。迄今为止，已经克隆和表征了 11-β-HSD的两种不同同工酶11 β-HSDl (亦称为 11-β-HSD 型 1、113HSD1、HSD11B1、HDL 和 HSD11L)禾口 11 β -HSD20 11 β -HSDl 为从非活性 的11-酮形式再生活性皮质醇的双向氧化还原酶，而11 β -HSD2为通过将其转化为可的松 来钝化生物学活性的皮质醇的单向性脱氢酶。按照它们生理作用中的差别，以不同组织特异性的方式表示两种同种型。 11 β -HSDl广泛分布在鼠和人体组织中；酶和相应的mRNA的表达已经在人体肝脏、脂肪组 织、肺、睾丸、骨和睫状体上皮中被检测到。在脂肪组织中，增加的皮质醇浓度刺激脂肪细 胞分化并且可在促进内脏肥胖病中起作用。在眼睛中，11 β -HSDl可调节眼内压并且可造 成青光眼；某些数据表明11 β-HSDl的抑制可引起患有眼内高血压的患者中眼内压的下降 (Kotelevstev 等人(1997)，Proc. Natl. Acad. Sci. USA94 (26) 14924-9)。尽管 11 β -HSDl 催化11-β -脱氢和反向11-氧化还原反应二者，但11 β -HSDl主要充当完整细胞和组织中的NADPH依赖性氧化还原酶，催化从惰性可的松生成活性皮质醇(Low等人(1994) J. Mol. Endocrin. 13 第167-174页)。对比而言，11 β -HSD2的表达主要发现于盐皮质激素靶组织 如肾(皮层和髓质)、胎盘、乙状结肠和直肠结肠、唾液腺和结肠上皮细胞系中。lli3_HSD2 充当催化皮质醇钝化为可的松的NAD依赖性脱氢酶(Albiston等人(1994)Mol. Cell. Endocrin. 105 :R11_R17)，并且已经显示保护MR免于糖皮质激素过量(例如高浓度的受 体-活性皮质醇)(Blum 等人(2003)Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75 第 173-216 页)。在11 β -HSDl或11 β -HSD2基因中的突变导致人体病理学。例如，具有11 β -HSD2 突变的个体缺乏这一皮质醇-钝化活性，并且因此表现为以高血压、低钾血和钠滞留为 特征的表观盐皮质激素过量综合征(还称为‘SAME’ ) (Edwards等人(1988)LanCet 2 986-989 ；Wilson 等人(1998)Proc. Natl. Acad. ki. 95 第 10200-10205 页)。类似地，在 11 β-HSDl和在编码共定位NADPH产生酶、己糖6-磷酸脱氢酶(H6PD)的基因中的突变，可 导致可的松还原酶缺乏症(CRD)；这些个体表现为ACTH-介导的雄激素过量(多毛症、月 经紊乱、雄激素过多症)、表型类似多囊卵巢综合征(phenotype resembling polycystic ovary syndrome) (PCOS) (Draper 等人(2003) Nat. Genet. 34 :434-439)。值得注意的是，在HPA轴中通过缺乏或过量分泌或作用破坏体内平衡分别导致库 兴氏综合征或者阿狄森氏病(Miller 和 Chrousos (2001)Endocrinology and Metabolism, Felig和Frohman编辑(McGraw-Hill,纽约)，第4版第387-524页)。患有库兴氏综合 征或接受糖皮质激素治疗的患者发展为可逆性内脏脂肪肥胖病。库兴氏综合征患者的表型 与Reaven代谢综合征(又名综合征X或胰岛素抵抗综合征)的表型十分相似，其症状包 括内脏肥胖病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血压、2型糖尿病和高脂血症Reaven(1993) Ann. Rev. Med. 44 第121-131页)。尽管糖皮质激素在人类肥胖病中的作用没有充分表征， 越来越多的证据表明11 β-HSDl活性在肥胖病和代谢综合征中起重要作用(Bujalska等 人(1997) Lancet 349 第 1210-1213 页)；(Livingstone 等人(2000) Endocrinology 131 第 560-563 页；Rask 等人(2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 第 1418-1421 页；Lindsay 等人(2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 第 2738-2744 页；Wake 等人(2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 第 3983-3988 页)。来自小鼠转基因模型中的研究数据支持脂肪细胞ΙΙβ-HSDl活性在内脏肥胖 病和代谢综合征中起重要作用的假设(Alberts等人(2002)Diabetologia. 45(11)第 15沈-32页)。在aP2启动子的控制下，在转基因小鼠中在11 β-HSDl的脂肪组织中的 过表达产生与人类代谢综合征非常相似的表型(Masuzaki等人QOOlWcience四4 第 2166-2170 页；Masuzaki 等人(2003) J. Clinical Invest. 112 第 83-90 页)。此外，在 这些小鼠中，ΙΙβ-HSDl的增加的活性与在人类肥胖病中观察到的非常相似(Rask等人 (2001) J. Clin. Endo本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ｉｍ↑［１］）的化合物＊＊＊（Ｉｍ↑［１］）；其中Ｒ↑［１］为（ａ）不存在或（ｂ）选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基和任选被至多４个独立地选自以下的基团取代：氟、氰基、氧代、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４］Ｏ－、（Ｒ↑［４］）↓［２］Ｎ－、Ｒ↑［４］Ｏ↓［２］Ｃ－、Ｒ↑［４］Ｓ、Ｒ↑［４］Ｓ（＝Ｏ）－、Ｒ↑［４］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－、Ｒ↑［４］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［４］－、（Ｒ↑［４］）↓［２］ＮＣ（＝Ｏ）－、（Ｒ↑［４］）↓［２］ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ－、（Ｒ↑［４］）↓［２］ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［４］－、Ｒ↑［４］ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［４］－、（Ｒ↑［４］）↓［２］ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ↑［４］－、（Ｒ↑［４］Ｏ）↓［２］Ｐ（＝Ｏ）Ｏ－、（Ｒ↑［４］Ｏ）↓［２］Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ↑［４］－、Ｒ↑［４］ＯＳ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［４］－、（Ｒ↑［４］）↓［２］ＮＳ（＝Ｏ）↓［２Ｃ↓［６］）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、杂芳基、氧代、氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷氧基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基羰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基氨基羰基、｛（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基｝｛（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基｝氨基羰基、二（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基氨基羰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基氨基磺酰基、｛（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基｝｛（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基｝氨基磺酰基、二（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基氨基磺酰基、氰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、氨基羰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］Ｏ－、（Ｒ↑［４］）↓［２］ＮＳ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［４］－、Ｒ↑［４］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［４］－、Ｒ↑［４］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＨＣ（＝Ｏ）－、Ｒ↑［４］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－、Ｒ↑［４］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＨＣ（］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基羰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基羰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基氨基羰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、｛（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基｝｛（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基｝氨基羰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和二（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基氨基羰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｅ为（ａ）键或（ｂ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）亚烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）亚烷基氧基，其中Ｏ连接Ｒ↑［２］，各自任选被１－４个独立地选自甲基、乙基、三氟甲基或氧代的基团取代；Ｒ↑［２］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，并且任选被至多４个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、羟基（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］）环烷基烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、卤代（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、羟基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）炔基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤代（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、卤代（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］）环烷基烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷氧基、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］）环烷基烷氧基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、卤代（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷氧基、卤代（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］）环烷基烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷硫基、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］）环烷基烷硫基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基、卤代（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷硫基、卤代（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］）环烷基烷硫基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）链烷亚磺酰基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷亚磺酰基、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］）环烷基链烷亚磺酰基、卤代...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·A·克拉雷蒙，
申请(专利权)人：生命医药公司，
类型：发明
国别省市：US
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