鞘氨醇磷酸酯受体的新调节剂制造技术

本文提供了活化亚型１鞘氨醇－１－磷酸酯受体的化合物。某些化合物相对于亚型３鞘氨醇－１－磷酸酯受体选择性地活化亚型１受体。提供了本发明专利技术的化合物在治疗其中在医学上需要Ｓ１Ｐ１的活化、激动、抑制或拮抗的不良状况中的应用和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鞘氨醇磷酸酯受体的新调节剂对相关申请的交叉引用本申请要求于2008年5月14日提交的美国系列号61/127，603的优先权，该申请 的公开内容整体地通过引用合并入本文中。政府资助声明本专利技术得到了基金编号为TO4-AI74404-02的政府资助，该基金由国立卫生研究 政府对本专利技术拥有某些权利。背景鞘氨醇-1-磷酸酯(SlP)的结构显示在下面，其是具有广泛生物学活性的磷脂，特 别是参与细胞信号传导的生物学活性。 权利要求1. 一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体、水合物虚线表示可以存在单键或双键，条件是在包含A1，A2和A3的环中存在两个双键和三个 单键；A1，A2和A3各自独立地为C或0，或为N，此时该N通过双键和单键与两个相邻的环原 子键合，或为NR，此时该NR中的N通过两个单键与两个相邻的环原子键合，其中R为H或 (C1-C6)烷基；条件是A1jA2和A3中不超过一个为C，并且A1jA2和A3中至少一个为N或NR ； 条件是A1，A2和A3中仅一个为0 ；L1和L2各自独立地为键；(CHR' )n，其中R'为H或(C1-C6)烷基，并且η为1，2或3;或 选自由噻吩基、苯基、呋喃基或苯并噻吩基组成的组的杂芳基，并且其中所述杂芳基被0-3 个J取代；J 在每次出现时独立地为 F、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R' )2、CN、CF3> OCF3> CHF2, NO2, R'、0、S、C(0)、S(0)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、N(R' )2、N(R' )CH2CH2OR'、SR' ,SOR'、 SO2R' , SO2N(R' )2、S03R'、C(O)R'、C(O)C(O)R' ,C(O) CH2C (O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、 OC(O)R'、0C(0)0R'、C(0)N(R' )2、0C(0)N(R' )2、C(S)N(R' )2, (CH2)0^2NHC(O)R'、 (CH2)0_2N(R' )2、(CH2)。_2N(R' )N(R' )2、N(R' )N(R' )C(O)R'、N(R' )N(R' )C(0)OR'、 N(R' )N(R' )C0N(R' )2、N(R' )S02R'、N(R' )S02N(R' )2、N(R' )C(0) OR'、N(R') C(O)R'、N(R' )N(R' )、N(R' )C(S)R'、N(R' )C(0)N(R' )2、N(R' )C(S)N(R' )2、 N(C0R' )C0R'、N(0R' )R'、C( = NH)N(R' )2、C(0)N(0R' )R'或 C( = N0R' )R'，其中 两个J基团一起可以形成环；其中R'在每次出现时独立地为氢或烷基、环烷基、芳基、杂环 基或杂芳基，其中任一个烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被0-3个J取代；或其中两个 R'基团与它们键合的氮原子或两个相邻的氮原子可以一起形成被0-3个J取代的(C3-C8) 杂环基；其任选地还包含1-3个另外的选自由0、N、S、S(O)和S(O)2组成的组的杂原子；R5为单环或二环环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；它们每一个均被0-5个J取代，其中任 一个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以与一个或多个另外的环烷基、芳基、杂环基、杂芳基 环稠合、桥连或处于螺构型，它们中的任一个可以是单环的、二环的或多环的、饱和的、部分 不饱和的或芳族的，并且它们中的任一个被0-5个J取代；R6为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一环烷基、芳基、杂环基或杂芳基独立地被 J、(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、羟基、卤素、(C1-C6)卤代烷 氧基、环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、OR3 单-或多-取代，其中R3包括H或(C1-C6)烷基或NR42，其中每个R4独立地包括H或(C1-C6) 烷基或其中两个R4基团与它们键合的氮原子一起形成(C3-C8)杂环基，所述(C3-C8)杂环基或溶剂合物任选地进一步包括1-3个选自由N、0、S、S (0)和S (0) 2组成的组的杂原子；或R4是任选取 代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；其中任一烷基、烯基、炔基、商代烷基、烷氧基、商代烷氧基、R3、R4、环烷基、芳基、杂环基 或杂芳基可以进一步被J取代； 并且条件是适用⑴、(ii)、(iii)或(iv)(i)L1为键或(CHR' )n并且R5为二环环系部分，其任选地被0-5个J取代，其中所述 二环环系部分是a-i至a-xxviii中的任一个，其中波形线表示连接点2.权利要求1所述的化合物，其中L2为键。3.权利要求1所述的化合物，其中A1和A3为N且A2为O。4.权利要求1所述的化合物，其中A2和A3为N且A1为0，或其中A1和A2为N且A3为0。5.权利要求1所述的化合物，其中A1和A2为N且A3为NR。6.权利要求1所述的化合物，其中A1为C，A2为N且A3为0。7.权利要求1所述的化合物，其中A1为0，A2为N且A3为C。8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L1和L2各自独立地为键或(CHR')n，并 且R5或R6或两者包含杂芳环。9.权利要求8所述的化合物，其中R5或R6的至少一个杂芳环为吡啶基或吡啶基N-氧 化物、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚 基、二氢吲哚基、哌啶基、喹啉基或异喹啉基；其中任一杂芳基被0-5个J取代。10.权利要求9所述的化合物，其中任一杂芳基被0-5个R'、F、Cl、Br、I、OR'、CF3、 OCF3、CHF2、或 SO2N(R' )2 取代。11.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L1和L2各自独立地为键或(CHR')n， 并且R5或R6或两者包含二环碳环，其中所述二环碳环被0-5个J取代。12.权利要求11所述的化合物，其中任一个二环碳环被0-5个R'、F、Cl、Br、I、0R'、 0&、(^^3、(冊2、或30#0 / )2 取代。13.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L1为键且R5为被0-5个J取代的二环环 系部分，其中所述二环环系部分是至aixviii中的任一个，其中波形线表示连接点14.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L1和各自为键；R5为被0-3个J1取 代的6元杂芳基环系部分；其中J1选自由OR' XF3>Cl,Br,FXN^O(C1-C6)烷氧基、O(C1-C6) 环烷氧基、烷基、N(R' )2组成的组；并且其中R5的任选取代的6元杂芳基环系部分为b-i 至b-xiii中的任一个15.权利要求1或3-7中任一项所述的化合物，其中L1为键，且L2为c-i或c-ii，其中 波形线表示连接点lTicp3 1XTReRec-ic-ii其中C-i和C-ii进一步被0-2个J取代。16.权利要求1或3-7中任一项所述的化合物，其中L1为键，且L2为键或为被0-5个J 取代的苯基；并且R5和R6独立地选自苯基或杂芳基，它们各自被0-5个J取代；条件是如果 L2为本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种式（Ｉ）化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体、水合物或溶剂合物：其中虚线表示可以存在单键或双键，条件是在包含Ａ１，Ａ２和Ａ３的环中存在两个双键和三个单键；Ａ１，Ａ２和Ａ３各自独立地为Ｃ或Ｏ，或为Ｎ，此时该Ｎ通过双键和单键与两个相邻的环原子键合，或为ＮＲ，此时该ＮＲ中的Ｎ通过两个单键与两个相邻的环原子键合，其中Ｒ为Ｈ或（Ｃ１－Ｃ６）烷基；条件是Ａ１，Ａ２和Ａ３中不超过一个为Ｃ，并且Ａ１，Ａ２和Ａ３中至少一个为Ｎ或ＮＲ；条件是Ａ１，Ａ２和Ａ３中仅一个为Ｏ；Ｌ１和Ｌ２各自独立地为键；（ＣＨＲ′）ｎ，其中Ｒ′为Ｈ或（Ｃ１－Ｃ６）烷基，并且ｎ为１，２或３；或选自由噻吩基、苯基、呋喃基或苯并噻吩基组成的组的杂芳基，并且其中所述杂芳基被０－３个Ｊ取代；Ｊ在每次出现时独立地为Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ′、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、Ｒ′、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、亚甲二氧基、亚乙二氧基、Ｎ（Ｒ′）２、Ｎ（Ｒ′）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ′、ＳＲ′、ＳＯＲ′、ＳＯ２Ｒ′、ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、ＳＯ３Ｒ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｃ（Ｓ）Ｒ′、Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ′）２、（ＣＨ２）０－２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′、（ＣＨ２）０－２Ｎ（Ｒ′）２、（ＣＨ２）０－２Ｎ（Ｒ′）Ｎ（Ｒ′）２、Ｎ（Ｒ′）Ｎ（Ｒ′）Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｎ（Ｒ′）Ｎ（Ｒ′）Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、Ｎ（Ｒ′）Ｎ（Ｒ′）ＣＯＮ（Ｒ′）２、Ｎ（Ｒ′）ＳＯ２Ｒ′、Ｎ（Ｒ′）ＳＯ２Ｎ（Ｒ′）２、Ｎ（Ｒ′）Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、Ｎ（Ｒ′）Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｎ（Ｒ′）Ｎ（Ｒ′）、Ｎ（Ｒ′）Ｃ（Ｓ）Ｒ′、Ｎ（Ｒ′）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）２、Ｎ（Ｒ′）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ′）２、Ｎ（ＣＯＲ′）ＣＯＲ′、Ｎ（ＯＲ′）Ｒ′、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ′）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ′）Ｒ′或Ｃ（＝ＮＯＲ′）Ｒ′，其中两个Ｊ基团一起可以形成环；其中Ｒ′在每次出现时独立地为氢或烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被０－３个Ｊ取代；或其中两个Ｒ′基团与它们键合的氮原子或两个相邻的氮原子可以一起形成被０－３个Ｊ取代的（Ｃ３－Ｃ８）杂环基；其任选地还包含１－３个另外的选自由Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）和Ｓ（Ｏ）２组成的组的杂原子；Ｒ５为单环或二环环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；它们每一个均被０－５个Ｊ取代，其中任一个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以与一个或多个另外的环烷基、芳基、杂环基、杂芳基环稠合、桥连或处于螺构型，它们中的任一个可以是单环的、二环的或多环的、饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且它们中的任一个被０－５个Ｊ取代；Ｒ６为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一环烷基、芳基、杂环基或杂芳基独立地被Ｊ、（Ｃ１－Ｃ６）烷基，（Ｃ２－Ｃ６）烯基、（Ｃ２－Ｃ６）炔基、（Ｃ１－Ｃ６）卤代烷基、羟基、卤素、（Ｃ１－Ｃ６）卤代烷氧基、环烷基（Ｃ１－Ｃ６）烷基、杂环基（Ｃ１－Ｃ６）烷基、芳基（Ｃ１－Ｃ６）烷基、杂芳基（Ｃ１－Ｃ６）烷基、ＯＲ３单－或多－取代，其中Ｒ３包括Ｈ或（Ｃ１－Ｃ６）烷基或ＮＲ４２，其中每个Ｒ４独立地包括Ｈ或（Ｃ１－Ｃ６）烷基或其中两个Ｒ４基团与它们键合的氮原子一起形成（Ｃ３－Ｃ８）杂环基，所述（Ｃ３－Ｃ８）杂环基任选地进一步包括１－３个选自由Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）和Ｓ（Ｏ）２组成的组的杂原子；或Ｒ４是任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；其中任一烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、Ｒ３、Ｒ４、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步被Ｊ取代；并且条件是适用（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）或（ｉｖ）：（ｉ）Ｌ１为键或（ＣＨＲ′）ｎ并且Ｒ５为二环环系部分，其任选地被０－５个Ｊ取代，其中所述二环环系部分是ａ－ｉ至ａ－ｘｘｖｉｉｉ中的任一个，其中波形线表示连接点：条件是当Ｒ５为ａ－ｘｖｉｉ或ａ－ｘｉｘ时，Ｌ２为键或（ＣＨＲ′）ｎ；（ｉｉ）Ｌ１和Ｌ２各自独立地为键或（ＣＨＲ′）ｎ；Ｒ５为任选地被０－３个Ｊ１取代的６元杂芳基环系部分，其中Ｊ１为ＯＲ′、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）环烷氧基、烷基、或Ｎ（Ｒ′）２，并且其中所述６元杂芳基环系部分为ｂ－ｉ至ｂ－ｘｉｉｉ中任一个，其中波形线表示连接点：（ｉｉｉ）Ｌ１为键或（ＣＨＲ′）ｎ，且Ｌ２为被０－３个Ｊ取代的杂芳基，其中所述杂芳基为ｃ－ｉ或ｃ－ｉｉ，其中波形线表示连接点：或（ｉｖ）Ｌ１为键或（ＣＨＲ′）ｎ，且Ｌ２为键或（ＣＨＲ′）ｎ或被０－５个Ｊ取代的苯基；并且Ｒ５和Ｒ６独立地选自苯基或杂芳基，它们各自任选地被０－５个Ｊ取代；条件...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华·罗伯茨，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究所，
类型：发明
国别省市：US