抗病毒前体药物及其药物组合物制造技术

4'

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗病毒前体药物及其药物组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年9月11日提交的美国临时申请序列号62/898,679的权益，其全部内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及可用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的抗病毒化合物和组合物。

技术介绍

[0004]由式I表示的4'
‑
乙炔基
‑2‑
氟
‑
2'
‑
脱氧腺苷(EFdA)(MK
‑
8591)：
[0005][0006]是一种核苷类似物，可作为核苷逆转录酶的有效抑制剂(Current Opinion in HIV and AIDS 2018,13,294
‑
299)，可用作治疗和暴露前预防HIV
‑
1感染的抗逆转录病毒药物。EFdA在细胞中代谢为活性三磷酸合成代谢物(EFdA
‑
TP)，该代谢物抑制HIV逆转录酶。
[0007]然而，EFdA具有相对高的水溶性和相对短时间过程的血药浓度。结果是当将EFdA施用于病人用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或用于暴露前预防时，EFdA只能提供有限的病毒抑制持续时间。因此，需要能够延长给药后病毒抑制持续时间的配方。本专利技术的化合物和药物制剂满足了这种需要。

技术实现思路

[0008]本专利技术的抗病毒化合物是EFdA的二酯并且在水中具有有限的溶解度。尽管EFdA在生理pH下具有0.877mg/mL的水溶性，但本专利技术的EFdA二酯在生理pH下具有小于0.03mg/mL的水溶性，优选地小于0.002mg/mL。这些EFdA的二酯是结晶的，可用于提供延长的HIV抑制持续时间，并且可以在药学上可接受的载体中作为悬浮液不经胃肠道施用。人类受试者的优选预防剂量是约80mg至约800mg范围内的EFdA二酯，以约6个月的间隔，以每剂约0.5mL至约4mL的剂量体积不经胃肠道施用。人类患者的优选治疗剂量是约80mg至约800mg范围内的EFdA二酯，以约3个月的间隔，以每剂约0.5mL至约4mL的剂量体积不经胃肠道施用。
[0009]本专利技术包含抗病毒化合物的不经胃肠道制剂可以是包含抗病毒化合物以及药学上可接受辅料的干燥制剂或抗病毒化合物在水性或油基介质中的稳定悬浮液。
附图说明
[0010]附图中，
[0011]图1示出了EFdA的X射线粉末衍射图(XPRD)。
[0012]图2示出了由差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)提供的EFdA数据。
[0013]图3示出了化合物2的DSC和TGA数据。
[0014]图4示出了化合物3的XPRD数据。
[0015]图5示出了化合物3的DSC数据。
[0016]图6示出了化合物3的TGA数据。
[0017]图7示出了化合物5的XPRD数据。
[0018]图8示出了化合物5的DSC数据。
[0019]图9示出了化合物5的TGA数据。
[0020]图10以图形形式示出了表2中提供的数据。
[0021]图11以图表形式示出了表3中提供的数据。
[0022]图12以图形形式示出了表4中的数据。
[0023]图13以图形形式示出了实施例10的数据。
[0024]图14示出了化合物2的XPRD数据。
[0025]图15示出了化合物6的XPRD数据。
具体实施方式
[0026]由式(II)表示的二酯实现了延长的体内病毒抑制：
[0027][0028]其中R1和R2独立地为
‑
C(＝O)R3，且R3是由异丙基、3
‑
戊基、环戊基和苯甲基组成的组中的一员。上述二酯是通过使EFdA与所需的酸或酸酐反应并将二酯作为结晶化合物回收来制备的。以下实施例说明了优选二酯的制备。
[0029](2R,3S,5R)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑2‑
氟
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑2‑
乙炔基
‑2‑
((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃
‑3‑
基异丁酸酯的制备
[0030][0031]在室温下往无水二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)中EFdA(化合物1)(3g，6.8mmol，1当量(equiv.))、4
‑
二甲基氨基吡啶(DMAP)(499mg，2.73mmol，0.4当量(equiv.))的混合物中滴加异丁酸(8.4g，27.3mmol，6当量(equiv.))。在室温下搅拌反应5h。由于在延长反应时间时观察到NH2基团偶尔发生烷基化，因此通过LC
‑
MS监测反应。然后过滤反应混合物以除去副产物尿素。使用乙腈冲洗反应混合物。此后，将反应混合物用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，然后将溶剂干燥、过滤并减压蒸发。使用含60
‑
70％乙酸乙酯(EtOAc)的己烷通过硅胶柱层析法纯化所得粗物质，得到呈玻璃状固体的化合物2。将获得的玻璃状固体分散在最少量的异丙醇中，然后将其旋转蒸发以获得纯的化合物2，为白色固体(2.5g，85％得率)。LC
‑
MS(ESI+)：m/z 434.49[M+H]+
。
[0032]将约250mg/g的化合物2悬浮在水性的0.25％CMC
‑
Na/0.5％吐温
‑
80中(26G可注射性)中，并在40℃/75％相对湿度下测试2周的稳定性。图14提供了来自孵育悬浮液的化合物6的XPRD数据，孵育前(下图)、一周后(中图)和两周后(上图)，表明化合物在悬浮液中保持良好的结晶度。
[0033](2R,3S,5R)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑2‑
氟
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑2‑
(((2
‑
乙基丁酰基)氧基)甲基)
‑2‑
乙炔基四氢呋喃
‑3‑
基2
‑
丁酸乙酯的制备
[0034][0035]将无水乙腈(MeCN)(43mL)中EFdA(1g，3.4mmol，1equiv.)、2
‑
乙基丁酸酐(4.4g，20.4mmol，6equiv.)、三乙醇胺(TEA)(3.8mL，27.2mmol，8equiv)的混合物冷却至0℃，并在0℃下加入4
‑
二甲基氨基吡啶(DMAP)(83mg，0.68mmol，0.2equiv)。将所得混合物在0℃搅拌0.5h，然后在室温下搅拌5h。由于在延长反应时间时观察到NH2基团偶尔发生烷基化，因此通过LC
‑
MS监测反应。用甲醇淬灭反应混合物，并减压蒸发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(II)的化合物：其中R1和R2独立地为
‑
C(＝O)R3，R3选自由异丙基、3
‑
戊基、环戊基、苯基和苯甲基组成的组。2.根据权利要求1所述的化合物，其为结晶的(2R,3S,5R)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑2‑
氟
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑2‑
乙炔基
‑2‑
((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃
‑3‑
基异丁酸酯。3.根据权利要求1所述的化合物，其为结晶的(2R,3S,5R)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑2‑
氟
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑2‑
((2
‑
乙基丁酰基)氧基)甲基
‑2‑
乙炔基四氢呋喃
‑3‑
基2
‑
丁酸乙酯。4.根据权利要求1所述的化合物，其为结晶的(2R,3S,5R)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑2‑
氟
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑2‑
(((环戊烷羰基)氧基)甲基)
‑2‑
乙炔基
‑
四氢呋喃
‑3‑
基环戊烷羧酸酯。5.根据权利要求1所述的化合物，其为结晶的(2R,3S,5R)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑2‑
氟
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑2‑
乙炔基
‑2‑
((2
‑
苯基乙酰氧基)甲基)四氢呋喃
‑3‑
基2
‑
苯乙酸酯。6.水性不经胃肠道悬浮液，其包含式(II)的化合物：其中，R1和R2独立地为
‑
C(＝O)R3，R3选自由异丙基、3
‑
戊基、1
‑
乙氧基丙基、环戊基和苯甲基组成的组；非离子表面活性剂；悬浮剂；和水。7.根据权利要求6所述的水性不经胃肠道悬浮液，其中，所述化合物以所述悬浮液重量的约3％至4.5％的量存在，所述非离子表面活性剂以所述悬浮液重量的约0.1％至0.5％的量存在，所述悬浮剂以所述悬浮液重量的约0.1％至0.5％的量存在。8.根据权利要求6所述的水性不经胃肠道悬浮液，其中，所述非离子表面活性剂是聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯。9.根据权利要求6所述的水性不经胃肠道悬浮液，其中，所述悬浮剂选自由甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素组成的组。10.根据权利要求6所述的水性不经胃肠道悬浮液，其中，所述化合物是结晶的(2R,3S,
5R)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑2‑
氟
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑2‑
乙炔基
‑
2((2
‑
苯基乙酰氧基)甲基)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基2
‑
苯乙酸酯。11.根据权利要求6所述的水性不经胃肠道悬浮液，其中，所述化合物是结晶的(2R,3S,5R)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑2‑
氟
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑2‑
((2
‑
乙基丁酰基)氧基)甲基
‑2‑
乙炔基四氢呋喃
‑3‑
基2
‑
丁酸乙酯。12.在患者体内抑制人类免疫缺陷病毒的方法，其包括向患者以水性悬浮液不经胃肠道施用有效量的权利要求1所述化合物。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述施用是三个月的给药方案。14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述有效量是约80mg至约800mg范围内的剂量。15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述有效...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究所，
类型：发明
国别省市：