HSP90结合缀合物及其联合疗法制造技术

本公开总体上涉及一种治疗癌症的方法，包括施用HSP90结合缀合物或施用两种不同的治疗剂作为联合疗法。提供了联合疗法的组分和使用联合疗法的方法。联合疗法的方法。联合疗法的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HSP90结合缀合物及其联合疗法
[0001]相关申请的引用
[0002]本申请要求2019年6月25日提交的题为HSP90
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BINDING CONJUGATES AND COMBINATION THERAPIES THEREOF(HSP90结合缀合物及其联合疗法)的美国临时专利申请号62/866,140，2019年9月13日提交的题为TARGETED THERAPEUTICS(靶向疗法)的美国临时专利申请号62/899,777，以及2020年6月5日提交的题为HSP90
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BINDING CONJUGATES AND COMBINATION THERAPIES THEREOF(HSP90结合缀合物及其联合疗法)的美国临时专利申请号63/035,048的优先权，其各自内容通过引用整体并入本文。
[0003]公开领域
[0004]本公开总体上涉及用于治疗癌症的疗法。
[0005]背景
[0006]尽管已经在化学疗法中取得了巨大的进步，但是当前可用的治疗剂和疗法仍然不能令人满意，并且大多数被诊断出患有接受化学疗法治疗的疾病(例如癌症)的患者的预后仍然很差。通常，化学疗法以及采用潜在毒性部分的其他疗法和诊断的适用性和/或有效性受到不希望的副作用的限制。
[0007]许多疾病和病症的特征是特定类型的细胞中某些蛋白质的高存在水平。在某些情况下，蛋白质的这些高存在水平是由过度表达引起的。从历史上看，这些蛋白质中的一些一直是治疗分子的有用靶标，或被用作疾病检测的生物标志物。一类已经被识别为有用的治疗靶标的过度表达的细胞内蛋白质被称为热休克蛋白。
[0008]热休克蛋白(HSP)是响应于升高的温度和其他环境压力(例如紫外线、营养缺乏和氧缺乏)而被上调的一类蛋白质。HSP具有许多已知的功能，包括充当其他细胞蛋白(称为客户蛋白)的伴侣，以促进其正确折叠和修复，并帮助错误折叠的客户蛋白重新折叠。有几种已知的HSP家族，每个家族都有其自己的客户蛋白组。Hsp90是最丰富的HSP家族之一，在不受应激的细胞中约占蛋白质的1
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2％，在受应激的细胞中增加到约4
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6％。
[0009]Hsp90的抑制导致其客户蛋白通过泛素蛋白酶体途径降解。与其他伴侣蛋白不同，Hsp90的客户蛋白主要是与信号转导有关的蛋白激酶或转录因子，并且其许多客户蛋白已经显示与癌症的进展有关。通过突变分析已显示Hsp90对于正常真核细胞的存活是必需的。但是，Hsp90在许多肿瘤类型中过度表达，这表明它可能在癌细胞的存活中起重要作用，并且癌细胞可能比正常细胞对Hsp90的抑制更敏感。例如，癌细胞通常具有大量依赖于Hsp90进行折叠的突变和过度表达的癌蛋白。此外，由于肿瘤的环境通常由于缺氧、营养缺乏、酸中毒等而不利，因此肿瘤细胞的存活可能特别依赖于Hsp90。此外，Hsp90的抑制导致多种癌蛋白以及激素受体和转录因子的同时抑制，使其成为抗癌剂的有吸引力的靶标。鉴于此，Hsp90已经成为药物开发的有吸引力的靶标，包括诸如ganetespib、AUY
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922和IPI
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504的Hsp90抑制剂(Hsp90i)化合物。同时，显示出早期成功迹象的这些化合物中的某些(例如格尔德霉素)的进展因那些化合物的毒性作用而减慢了。据信迄今为止开发的Hsp90i化合物作为癌症药物显示出巨大的成功迹象，但是到目前为止，尚未研究出可能影响Hsp90在癌细胞中的普遍存在的其他方法。因此，需要选择性地靶向在与特定疾病或病症有关的细胞中
过度表达的蛋白质如Hsp90的治疗性分子。

技术实现思路

[0010]本申请提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括以150mg/m2、175mg/m2或200mg/m2体表面积的剂量向受试者施用有效量的缀合物1(SDC
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TRAP
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0063)或其药学上可接受的盐。缀合物1或其药学上可接受的盐可以在第1天、第8天和第15天每周施用一次，持续3周，随后一周不进行治疗。癌症可以是肛门癌、乳腺癌、胆管癌、结肠癌、尤因肉瘤(Ewing sarcoma)、肝癌、肺癌、神经内分泌癌(未知原发性)、卵巢癌、胰腺癌、唾液腺癌或肉瘤。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌、子宫内膜腺癌，或肛门、子宫颈或头颈部的鳞状细胞癌。
[0011]本申请还提供治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向受试者施用有效量的缀合物1或其药学上可接受的盐，其中受试者已接受至少一种先前的抗癌疗法。
[0012]本申请提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向受试者施用有效量的缀合物1或其药学上可接受的盐，其中受试者在治疗后显示出部分缓解(partial response)或疾病稳定(stable disease)。
[0013]在一些实施方案中，在用缀合物1或其药学上可接受的盐对受试者进行治疗后，肿瘤缀合物1水平与血浆缀合物1水平之比大于5；肿瘤缀合物1水平大于300nM；肿瘤SN
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38水平与血浆SN
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38水平之比大于3；和/或肿瘤SN
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38水平大于80nM。
[0014]本公开还涉及一种治疗患有过度增殖性疾病例如癌症的患者的方法，包括向患者施用：(A)第一组分，其包含缀合物1或其药学上可接受的盐作为活性剂；和任选的(B)第二组分，其包含组分II或其药学上可接受的盐作为活性剂；所述活性剂的量使得其组合在治疗所述过度增殖性疾病中是治疗有效的。组分I可包含靶向热休克蛋白90(HSP90)的缀合物。
[0015]本公开进一步涉及一种组合物，其包含：(A)第一组分，其包含缀合物1或其药学上可接受的盐作为活性剂；和(B)第二组分，其包含组分I或其药学上可接受的盐作为活性剂。
[0016]本公开还涉及一种试剂盒，其包含：(A)第一组分，其包含缀合物1或其药学上可接受的盐作为活性剂；和(B)第二组分，其包含组分II或其药学上可接受的盐作为活性剂。
[0017]此外，本公开涉及缀合物1或其药学上可接受的盐和组分II或其药学上可接受的盐在治疗过度增殖性疾病中的用途。
[0018]本公开的另一方面是缀合物1或其药学上可接受的盐和组分II或其药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
[0019]附图简要说明
[0020]图1A显示了在H1975模型中缀合物1以72和100mg/kg的每周剂量给药的功效。
[0021]图1B显示了在H1975模型中缀合物1以150mg/kg的每周剂量给药的功效。
[0022]图2显示了缀合物1和尼拉帕尼(niraparib)的血浆暴露量以及缀合物1的肿瘤异种移植物暴露量的估计值。
[0023]图3A显示了在用溶媒、他拉唑帕尼(talazoparib)、缀合物1和缀合物1/他拉唑帕尼联合疗法治疗后，携带SKOV3肿瘤的小鼠的平均肿瘤体积。
[0024]图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括以150mg/m2、175mg/m2或200mg/m2体表面积的剂量向受试者施用有效量的缀合物1或其药学上可接受的盐。2.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向受试者施用有效量的缀合物1或其药学上可接受的盐，其中受试者先前已接受至少一种抗癌疗法。3.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向受试者施用有效量的缀合物1或其药学上可接受的盐，其中受试者在治疗后显示部分缓解或疾病稳定。4.如权利要求1、2或3中任一项所述的方法，其中缀合物1或其药学上可接受的盐的剂量为175mg/m2。5.如权利要求4所述的方法，其中在第1天、第8天和第15天每周一次施用缀合物1或其药学上可接受的盐，持续3周，随后一周不进行治疗。6.如权利要求1、2或3中任一项所述的方法，其中所述癌症选自肛门癌、乳腺癌、胆管癌、结肠癌、尤因肉瘤、肝癌、肺癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、唾液腺癌和肉瘤。7.如权利要求1、2或3中任一项所述的方法，其中所述癌症是胰腺腺癌、子宫内膜腺癌、脂肪肉瘤或肛门、子宫颈或头颈部的鳞状细胞癌。8.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：塔弗达治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：