HSP90-靶向缀合物及其制剂制造技术

已设计了经由连接体连接至靶向部分(如至少一个HSP90结合部分)的活性物质的缀合物。此类缀合物可提供改善的活性物质时空递送；改善的生物分布和在肿瘤中的渗透；和/或降低的毒性。提供了制备该缀合物及其制剂的方法。提供了向有需要的受试者施用该制剂例如治疗或预防癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HSP90-靶向缀合物及其制剂相关申请的引用本申请要求2018年4月5日提交的美国临时专利申请号62/653,106、2018年9月14日提交的美国临时专利申请号62/731,543和2019年1月3日提交的美国临时专利申请号62/787,799的优先权，其每一篇申请的内容通过引用的方式以其整体并入本文。专利
本专利技术涉及靶向热休克蛋白(包括热休克蛋白90(HSP90))的分子例如用于治疗癌症的用途。
技术介绍
热休克蛋白90(HSP90)是一种分子伴侣，对于维持众多客户蛋白质的稳定性和功能很重要。它被认为是抗癌药物开发的主要治疗靶标。
技术实现思路
本专利技术提供了一种包含通过连接体偶联至HSP90靶向部分的活性物质的缀合物以及包含此类缀合物的药物组合物。还提供了制备和使用此类缀合物的方法。附图简要说明图1A显示了在NCI-H460肿瘤中缀合物1的生物分布。图1B显示了在NCI-H69肿瘤中缀合物1的生物分布。图1C显示了在H460肿瘤中缀合物1的生物分布。图2A显示了在NCI-H69肿瘤中缀合物2的生物分布。图2B显示了在NCI-H460肿瘤中缀合物2的生物分布。图3A显示了在NCI-H69肿瘤中缀合物3的生物分布。图3B显示了在NCI-H460肿瘤中缀合物3的生物分布。专利技术详述申请人已设计了包含活性物质的HSP90靶向缀合物。这种靶向可例如改善活性物质在位点处的量并降低活性物质对受试者的毒性。本专利技术的HSP90靶向缀合物具有深且快速的肿瘤渗透性。HSP90靶向缀合物的高积累和长保留时间使得能够使用细胞毒性和非细胞毒性有效载荷(payload)，如放射性核素、化学治疗剂、激酶抑制剂或免疫肿瘤学调节剂。如本文所用，“毒性”是指物质或组合物对细胞、组织生物体或细胞环境有害或有毒的能力。低毒性是指物质或组合物对细胞、组织生物体或细胞环境有害或有毒的能力降低。此类降低的毒性或低毒性可以是相对于标准量度，相对于治疗或相对于不存在治疗。可进一步相对于受试者的重量减轻来测量毒性，其中重量减轻超过体重的15％、超过体重的20％或超过体重的30％指示有毒性。也可测量其他毒性度量，诸如患者表现度量，包括嗜睡和全身不适。嗜中性粒细胞减少症或血小板减少也可为毒性的度量。药理学毒性指标包括AST/ALT水平升高、神经毒性、肾损害、GI损害等。此外，预测含有连接至活性物质的HSP90靶向部分的缀合物对不过表达HSP90的细胞的毒性相较于单独活性物质的毒性降低。在不受任何特定理论约束下，申请人相信该特征是因为缀合的活性物质保留在正常细胞中的能力相对于肿瘤细胞降低。在一些实施方案中，当活性物质和靶向部分通过连接体连接成缀合物时，活性物质和靶向部分具有协同作用。缀合物的功效优于单独的活性物质和/或靶向部分。在一些实施方案中，当活性物质通过可裂解的连接体连接至靶向部分时，活性物质的效力降低。连接体在靶位点例如肿瘤位点处裂解后，活性物质被释放，并恢复全部效力。本专利技术的一目标在于提供改善的用于时空药物递送的化合物、组合物和制剂。本专利技术的另一目标在于提供制备改善的用于时空药物递送的化合物、组合物和制剂的方法。本专利技术的一目标也在于提供向有需要的个体施用该改善的化合物、组合物和制剂的方法。I.缀合物缀合物包括通过连接体连接至靶向部分(例如能够与HSP90结合的分子)的活性物质或其前药。缀合物可为单一活性物质与单一靶向部分之间的缀合物，例如具有结构X-Y-Z的缀合物，其中X是靶向部分，Y是连接体，并且Z是活性物质。在一些实施方案中，缀合物含有超过一个靶向部分、超过一个连接体、超过一个活性物质或其任何组合。缀合物可具有任何数目的靶向部分、连接体和活性物质。缀合物可具有结构X-Y-Z-Y-X、(X-Y)n-Z、X-(Y-Z)n、Xn-Y-Z、X-Y-Zn、(X-Y-Z)n、(X-Y-Z-Y)n-Z，其中X是靶向部分，Y是连接体，Z是活性物质，并且n是1至50、2至20、例如1至5之间的整数。X、Y和Z在每次出现时可相同或不同，例如缀合物可含有超过一种类型的靶向部分、超过一种类型的连接体和/或超过一种类型的活性物质。缀合物可含有连接至单一活性物质的超过一个靶向部分。举例来说，缀合物可包括活性物质以及各自经由不同连接体连接的多个靶向部分。缀合物可具有结构X-Y-Z-Y-X，其中每个X是可相同或不同的靶向部分，每个Y是可相同或不同的连接体，并且Z是活性物质。缀合物可含有连接至单一靶向部分的超过一个活性物质。举例来说，缀合物可包括靶向部分以及各自经由不同连接体连接的多个活性物质。缀合物可具有结构Z-Y-X-Y-Z，其中X是靶向部分，每个Y是可相同或不同的连接体，并且每个Z是可相同或不同的活性物质。A.活性物质如本文所述的缀合物含有至少一个活性物质(第一活性物质)。缀合物可含有超过一个活性物质，其可与第一活性物质相同或不同。活性物质可为治疗剂、预防剂、诊断剂或营养剂。多种活性物质在本领域中是已知的，并且它们或其类似物和衍生物可用于本文所述的缀合物中。活性物质可为蛋白质或肽、小分子、核酸或核酸分子、脂质、糖、糖脂、糖蛋白、脂蛋白或其组合。在一些实施方案中，活性物质是抗原、佐剂、放射剂、成像剂(例如荧光部分)或多核苷酸。在一些实施方案中，活性物质是有机金属化合物或放射性元素。活性物质具有用于共价连接至连接体的化学官能团，或为了共价连接至连接体而被修饰为类似物或衍生物。在某些实施方案中，缀合物的活性物质构成约1％至约10％、或约10％至约20％、或约20％至约30％、或约30％至约40％、或约40％至约50％、或约50％至约60％、或约60％至约70％、或约70％至约80％、或约80％至约90％、或约90％至约99％的预定摩尔重量百分比，使得缀合物的组分的摩尔重量百分比的总和为100％。缀合物的活性物质的量也可以以相对于靶向配体的比例表示。例如，本教导提供的活性物质与配体的比率为约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4；1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。放射性物质在一些实施方案中，活性物质Z是与放射性核素(如放射性同位素)结合的放射性物质或化学部分，如金属螯合基团。多种放射性核素具有发射性质，包括α、β、γ和Auger发射，可用于治疗和/或诊断目的。例如，活性物质Z可包含放射性同位素，如Y-90、Y-86、I-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Lu-177、Ac-225、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194和Pt-199。...

【技术保护点】
1.一种缀合物，其包含经由连接体与至少一个HSP90靶向部分偶联的活性物质，其中所述活性物质包含放射性物质或放射性物质的螯合剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180405 US 62/653,106;20180914 US 62/731,543;20191.一种缀合物，其包含经由连接体与至少一个HSP90靶向部分偶联的活性物质，其中所述活性物质包含放射性物质或放射性物质的螯合剂。


2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述放射性物质包括放射性同位素。


3.根据权利要求2所述的缀合物，其中所述放射性同位素是I-124、I-131、In-111、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-60、Lu-177、Ac-225、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-76、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Tc-99m、Co-57、Ga-66、Ga-67、Ga-68、Kr-81m、Rb-82、Sr-92、Tl-201、Y-86、Zr-89、C-11、N-13、O-15、F-18、Y-86、Bi-212、At-211、Zr-89、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67、Cu-64、Pb-203、Bi-213、Th-227、Pb-212、Ra-223、P-32、Sc-47、Br-77、Rh-105、Pd-103、Ag-111、Pr-142、Pm-149、Gd-159、Ir-194和Pt-199。


4.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述活性物质包括结合螯合剂的放射性同位素。


5.根据权利要求4所述的缀合物，其中所述螯合剂是多氨基羧酸物质。


6.根据权利要求5所述的缀合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′,N″,N″′-四乙酸(DOTA)、DOTAGA，或其衍生物。


7.根据权利要求4所述的缀合物，其中所述螯合剂是大环物质。


8.根据权利要求7所述的缀合物，其中所述螯合剂是1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N′,N″-三乙酸(NOTA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′,N″,N″′-四乙酸(TETA)、1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-N,N',N",N"',N""-五乙酸(PEPA)、1,4,7,10,13,16-六氮杂环十六烷-N,N',N",N"',N"",N""'-六乙酸(HEHA)，或其衍生物。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包含两个HSP90靶向部分。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的缀合物，其中所述HSP90靶向部分是HSP90抑制剂。


11.根据权利要求10所述的缀合物，其中所述HSP90抑制剂是小分子。


12.根据权利要求11所述的缀合物，其中所述HSP90抑制剂选自：Ganetespib、Luminespib(AUY-922，NVP-AUY922)、Debio-0932、MPC-3100或奥那司匹(AT-13387)、SNX-2112、17-氨基-格尔德霉素氢醌、PU-H71、AT13387，及其衍生物/...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·T·比洛多，B·莫罗，S·卡迪亚拉，R·伍斯特，B·H·怀特，
申请(专利权)人：塔弗达治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US