植物乳杆菌素NC8αβ显著增强抗生素的作用制造技术

本发明专利技术提供药物组合物，其包含第一肽和第二肽。第一肽为细菌素PLNC8αβ的肽，其中，细菌素PLNC8αβ的肽为肽A或肽B，肽A与SEQ ID NO 1具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)，肽B与SEQ ID NO 2具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)。当第一肽为肽A时，第二肽B’具有14～34个氨基酸并包含与SEQ ID NO 3具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)的肽。当第一肽为肽B时，第二肽A’具有15～29个氨基酸并包含与SEQ ID NO 4具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)的肽。所述药物组合物进一步包括至少一种抗生素。所述药物组合物可以使用在细菌感染的治疗或预防中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】植物乳杆菌素NC8αβ显著增强抗生素的作用专利
本专利技术总体上涉及感染的治疗的领域。更具体地，本专利技术涉及药物组合物的用于感染的预防和/或治疗的用途，所述药物组合物包含细菌素PLNC8αβ，其中，药物组合物进一步包括至少一种抗生素。专利技术背景医院获得性感染(HAI)也称为医院的感染，是在医院或其他健康护理设施中获得的感染。这样的感染可以在医院，疗养院，康复设施，门诊部或其他临床环境中获得。感染在临床环境中通过各种方式被传播给易受感染的患者。除被污染的设备，床上用品或空气飞沫之外，健康护理职员也能够传播感染。据估计在欧盟和美国每年有6百万患者染上HAI，导致每年多达150000人死亡。HAI的预防通常包括关于制服，设备杀菌，洗涤和其他预防性措施的医院卫生规程。对抗医院的感染最有效的方式之一是通过所有的医务人员在每次患者接触前和后彻底洗手和/或酒精擦拭的使用。更谨慎地使用抗微生物剂如抗生素也被认为是极重要的。在细菌类别之间，最为人熟知的传染患者的为ESKAPE病原体(屎肠球菌(Enterococcusfaecium)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)，鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)，铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和肠杆菌(Enterobacter))，包括MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,Methicillin-resistantStaphylococcusaureus)和VRE(耐万古霉素肠球菌,Vancomycin-resistantEnterococcus)，链球菌属(Streptococcusspp)和大肠杆菌(Escherichiacoli)。在由抗生素耐药细菌引起的感染的治疗中，开发新的有效抗微生物的策略提出了当今医学中的主要挑战之一。因为大多数感染是由保护在复杂的生物膜中生活的病原体引起，因此抗菌物质需要有良好的能力来穿透或溶解生物膜。这种能力在传统的抗生素中通常是受限的/缺乏的，因此其必须用非常高的浓度弥补，通常为用于对浮游细菌进行杀菌作用所需的剂量的100-1000倍高。这种过量促进抗生素耐药性的加速发展和严重的细胞毒性作用。此外，感染通常与由细菌和机体免疫系统两者引起的高蛋白水解活性有关联，这意味着抗微生物剂可能很快地变得失活。已知细菌素构成对传统的抗生素的有希望的潜在的替代或补充，并具有许多优点，如耐药性发展的风险低，对正常菌群影响有限，和对人组织有益的效果。细菌素是一组由细菌产生的肽，用于对抗其他细菌。细菌素可带有净正电荷并表达两亲结构，所述两亲结构与带负电荷的微生物膜作用并通常通过形成孔机制杀死微生物。与通常是常规抗生素的靶点的代谢酶相比，这些机制更难于通过发展耐药性来逃避。因此，在细菌和细菌感染的预防或治疗中，特别是在健康护理的抗生素耐药性(例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)，和耐万古霉素肠球菌(VRE))的传播中需要抗生素疗法的替代方法。专利技术概述因此，本专利技术优选地寻找单独或以任意组合来减轻，缓解或消除本领域中以上确定的不足和缺点中的一种或多种，并通过提供药物组合物解决至少上述问题，所述药物组合物包含第一肽和第二肽，其中，第一肽为细菌素PLNC8αβ的肽，其中，细菌素PLNC8αβ的肽为肽A或肽B，所述肽A与DLTTKLWSSWGYYLGKKARWNLKHPYVQFSEQIDNO1具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)，所述肽B与SVPTSVYTLGIKILWSAYKHRKTIEKSFNKGFYHSEQIDNO2具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)，其中，当第一肽为肽A时，第二肽B’具有14～34个氨基酸并包含与YTLGIKILWSAYKHSEQIDNO3具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)的肽，当第一肽为肽B时，第二肽A’具有15～29个氨基酸并包含与DLTTKLWSSWGYYLGSEQIDNO4具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)的肽，其中，药物组合物进一步包括至少一种抗生素。所述肽和抗生素协同作用并增强彼此的效果。本专利技术提供药物组合物，其中，在第一肽和/或第二肽中至少90％的氨基酸为D-氨基酸残基。与它们的相应的L-变体相比，这样的肽更稳定，并对蛋白水解性裂解敏感性更低。本专利技术提供药物组合物，其中，抗生素选自由抑制细菌细胞壁合成的抗生素，抑制核酸合成的抗生素和抑制蛋白合成的抗生素组成的组。本专利技术提供药物组合物，其用于细菌感染的治疗或预防。本专利技术也提供药物组合物在涂覆装置的至少一部分以限制细菌在装置表面上定殖中的用途。附图说明通过参考附图，本专利技术所具有的这些和其他方面、特征和优点将能够从本专利技术实施方案的以下描述中清楚和阐明，其中，图1示出PLNC8αβ显著地抑制金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的不同菌株的生长和生存。不同的葡萄球菌属在浓度增加的PLNC8αβ(1:1)存在下培养了20h。表皮葡萄球菌普遍比金黄色葡萄球菌对PLNC8αβ更易感。葡萄球菌属响应PLNC8αβ的最小抑制浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)。图2.PLNC8α与PLNC8β的摩尔比对最佳抗微生物活性至关重要。表皮葡萄球菌ATCC12228被暴露于不同摩尔比的PLNC8α和β中20h。PLNC8α和PLNC8β之间1:1的摩尔比对抑制和杀死表皮葡萄球菌最有效。不同摩尔比的PLNC8α和β的最小抑制浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)。*肽的最高总浓度保持恒定为50μM，而改变PLNC8α和β各自的浓度以获得不同的摩尔比。图3.PLNC8αβ对破坏表皮葡萄球菌生物膜有效。允许生物膜阳性株表皮葡萄球菌RP62A形成生物膜，接着除去悬浮细菌，然后与PLNC8αβ，PLNC8α或PLNC8β温育1h。A-脱落的生物膜的吸光度测定。B-余留附着的生物膜的结晶紫染色。PLNC8αβ对破坏表皮葡萄球菌的生物膜最有效和快速。图4.具有L-或D-氨基酸的PLNC8α和β的膜破坏和抗微生物活性。A-在利用浓度增加的PLNC8α，β或αβ(1:1)的L-或D-变体暴露于脂质体后记录了CF释放。B-将表皮葡萄球菌ATCC12228与浓度增加的PLNC8α和β(单独或组合(1:1))温育20h。表明了PLNC8α，β和αβ的最小抑制浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)。图5.PLNC8αβL-和D-变体迅速渗透表皮葡萄球菌的质膜。与未经处理的细菌(C)相比，由用5μM的L-PLNC8αβ，D-PLNC8αβ或者乱序的PLNC8αβ处理2min后表皮葡萄球菌ATCC12228进行的Sytox绿的摄取。图6.PLNC8αβ的D-形式更稳定，并对蛋白水解性裂解敏感性更本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，包含第一肽和第二肽，其中，所述第一肽为细菌素PLNC8αβ的肽，/n其中，细菌素PLNC8αβ的肽为肽A或肽B，/n肽A与DLTTKLWSSWGYYLGKKARWNLKHPYVQF SEQ ID NO 1具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)，/n或/n肽B与SVPTSVYTLGIKILWSAYKHRKTIEKSFNKGFYH SEQ ID NO 2具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)，/n其中，/n当所述第一肽为肽A时，所述第二肽B’具有14～34个氨基酸并包含与YTLGIKILWSAYKHSEQ ID NO 3具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)的肽，/n当所述第一肽为肽B时，所述第二肽A’具有15～29个氨基酸并包含与DLTTKLWSSWGYYLGSEQ ID NO 4具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)的肽，/n其中，所述药物组合物进一步包括至少一种抗生素。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180220 SE 1850186-61.药物组合物，包含第一肽和第二肽，其中，所述第一肽为细菌素PLNC8αβ的肽，
其中，细菌素PLNC8αβ的肽为肽A或肽B，
肽A与DLTTKLWSSWGYYLGKKARWNLKHPYVQFSEQIDNO1具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)，
或
肽B与SVPTSVYTLGIKILWSAYKHRKTIEKSFNKGFYHSEQIDNO2具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)，
其中，
当所述第一肽为肽A时，所述第二肽B’具有14～34个氨基酸并包含与YTLGIKILWSAYKHSEQIDNO3具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)的肽，
当所述第一肽为肽B时，所述第二肽A’具有15～29个氨基酸并包含与DLTTKLWSSWGYYLGSEQIDNO4具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)的肽，
其中，所述药物组合物进一步包括至少一种抗生素。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述肽B’与选自下组的氨基酸序列具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)：
SVPTSVYTLGIKILWSAYKHSEQIDNO5
VPTSVYTLGIKILWSAYKHSEQIDNO6
PTSVYTLGIKILWSAYKHSEQIDNO7
TSVYTLGIKILWSAYKHSEQIDNO8
SVYTLGIKILWSAYKHSEQIDNO9
VYTLGIKILWSAYKHSEQIDNO10
YTLGIKILWSAYKHSEQIDNO3
YTLGIKILWSAYKHRSEQIDNO11
YTLGIKILWSAYKHRKSEQIDNO12
YTLGIKILWSAYKHRKTSEQIDNO13,
YTLGIKILWSAYKHRKTISEQIDNO14,
YTLGIKILWSAYKHRKTIESEQIDNO15
YTLGIKILWSAYKHRKTIEKSEQIDNO16
YTLGIKILWSAYKHRKTIEKSSEQIDNO17
YTLGIKILWSAYKHRKTIEKSFSEQIDNO18
YTLGIKILWSAYKHRKTIEKSFNSEQIDNO19
YTLGIKILWSAYKHRKTIEKSFNKSEQIDNO20
YTLGIKILWSAYKHRKTIEKSFNKGSEQIDNO21
YTLGIKILWSAYKHRKTIEKSFNKGFSEQIDNO22
YTLGIKILWSAYKHRKTIEKSFNKGFYSEQIDNO23
YTLGIKILWSAYKHRKTIEKSFNKGFYHSEQIDNO24
SVPTSVYTLGIKILWSAYKHRKTIEKSFNKGFYHSEQIDNO2。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述肽A’与选自下组的氨基酸序列具有至少90％，95％，96％，97％，98％或99％的序列同一性(％SI)：
DLTTKLWSSWGYYLGKKARWNLKHPYVQFSEQIDNO1
DLTTKLWSSWGYYLGKKARWNLKHPYVQSEQIDNO25
DLTTKLWSSWGYYLGKKARWNLKHPYVSEQIDNO26
DLTTKLWSSWGYYLGKKARWNLKHPYSEQIDNO27
DLTTKLWSSWGYYLGKKARWNLKHPSEQIDNO28
DLTTKLWSSWGYYLGKKARWNLKHSEQIDNO29
DLTTKLWSSWGYYLGKKARWNLKSEQIDNO30
DLTTKLWSSWGYYLGKKARWNLSEQIDNO31
DLTTKLWSSWGYYLGKKARWNSEQIDNO32
DLTTKLWSSWGYYLGKKARWSEQIDNO33
DLTTKLWSSWGYYLGKKARSEQIDNO34
DLTTKLWSSWGYYLGKKASEQIDNO35
DLTTKLWSSWGYYLGKKSEQIDNO36
DLTTKLWSSWGYYLGKSEQIDNO37
DLTTKLWSSWGYYLGSEQIDNO4。


4.根据上述权利要求中任一项所述的药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：托尔比约恩·本特松，哈齐姆·哈拉夫，
申请(专利权)人：托尔比约恩·本特松，哈齐姆·哈拉夫，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE