病毒治疗制造技术

本公开提供了用于治疗或预防RSV感染、其症状和相关病理以及由病毒病原体引起或促成的潜在感染的组合物、药物和方法中的分子，所述病毒病原体在发病期间不结合或不主要结合含唾液酸的受体。具体地，本公开基于以下发现：发现对细胞表面上的唾液酸(特别是唾液酸糖缀合物)具有亲和力(或结合能力)的分子(这些包括包含唾液酸的糖蛋白和细胞表面唾液酸受体)可用于与呼吸道合胞病毒(RSV)有关的症状、感染、疾病和/或病症的治疗和/或预防。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】病毒治疗
本专利技术提供了用于治疗或预防RSV感染、其症状和相关病理以及由病毒病原体引起或促成的潜在感染的组合物，药物和方法中的分子，所述病毒病原体在发病期间不结合或不主要结合含唾液酸的受体。
技术介绍
呼吸道合胞病毒(RSV)是引起呼吸道感染的合胞体病毒。它引起人类和动物疾病，是下呼吸道感染的主要原因，年轻人和老年人尤其危险。RSV感染(包括通常称为人RSV(HRSV)的形式)的确能诱导保护性免疫，但研究表明，这种反应不会延长(或持续)，而且多种感染的情况并不少见。与许多其他呼吸道病原体不同，RSV不与唾液酸糖缀合物结合以进入细胞并感染3。然而，由于唾液酸作为呼吸道上皮细胞表面糖缀合物的末端聚糖普遍存在且占主导地位，如果唾液酸结合分子可以用作病原体例如RSV的治疗基础，则将是有利的。
技术实现思路
本公开基于以下发现：发现对细胞表面上的唾液酸(特别是唾液酸糖缀合物)具有亲和力(或结合能力)的分子(包括包含唾液酸的糖蛋白和细胞表面唾液酸受体的分子)可用于与呼吸道合胞病毒(RSV)相关的症状、感染、疾病和/或病症的治疗和/或预防。本公开提供了唾液酸结合分子，其用于治疗和/或预防与呼吸道合胞病毒(RSV)相关的症状、感染、疾病和/或病症。进一步提供了唾液酸结合分子在制备用于治疗和/或预防与RSV相关的症状、感染、疾病和/或病症的药物中的用途。本公开还提供了一种治疗或预防RSV症状、疾病、感染或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的唾液酸结合分子。>本公开还提供了用于治疗或预防与RSV感染相关的症状、疾病和/或病症的方法的唾液酸结合分子以及包含唾液酸结合分子的药物和方法。在整个说明书中，术语“包含(comprise)”，“包括(comprising)”和/或“含有(comprises)”用于表示“包括”一个或多个特定特征的本专利技术的方面和实施方案。应当理解，这个/这些术语还可以包括“基本上由相关的一个或多个特征组成”或“由相关的一个或多个特征组成”的方面和/或实施方案。RSV是一种中型(120–200nm)包膜病毒，包含脂蛋白外壳和线形反义RNA基因组。基因组编码F、G和SH脂蛋白。F(融合)和G(附着)脂蛋白(或糖蛋白)靶向宿主细胞膜并控制感染的初始阶段。它们在RSV分离株中也高度保守。具体而言，G蛋白靶向呼吸道纤毛细胞，F蛋白引起病毒体膜与靶细胞膜融合。基于病毒与针对附着(G)和融合(F)糖蛋白的单克隆抗体的反应性，RSV分为两个抗原亚组A和B。本文所用的术语“RSV”包括RSV的所有毒株、形式和抗原变体-包括人(H)或动物RSV的所有形式、毒株和变体。RSV不是在发病过程中与唾液酸结合或缔合的病原体；因此，RSV不结合宿主细胞唾液酸(或细胞表面唾液酸糖缀合物)。因此，以下发现是完全出乎意料的：唾液酸结合分子(例如，CBM40分子(和下文定义的其他分子))在治疗发病过程中不利用细胞表面唾液酸(唾液酸糖缀合物)的病毒病原体(或唾液酸结合不是病原体结合、定植或进入/感染细胞的主要手段的病原体)中具有效用。对于唾液酸结合分子已经用作能够阻断病原体与细胞表面唾液酸/唾液酸糖缀合物结合的试剂的现有技术公开，唾液酸结合分子的效用基于以下事实：唾液酸结合分子和病原体结合唾液酸；而RSV并非如此。因为RSV不结合唾液酸，所以技术人员不会认为唾液酸结合分子可用于阻断RSV进入细胞。不希望受理论的束缚，建议当与细胞表面唾液酸/唾液酸糖缀合物结合时，唾液酸结合分子阻止G和/或FRSV蛋白接近其在宿主细胞上的靶标。这反过来防止了RSV定植和感染细胞。此外，以下提供的数据(特别是参见实施例6中提供的数据)表明RSV病毒表面包含以唾液酸终止的糖蛋白；因此，表明唾液酸结合分子能够结合这些糖蛋白(通过唾液酸组分)，并进一步抑制RSV与宿主细胞之间的结合。尽管可能已经确定唾液酸结合蛋白可用于引发或调节免疫系统，并且引发或调节的免疫反应可能会影响不同病原体(包括在发病过程中不结合或不主要结合唾液酸的病原体)的整个宿主的病理，技术人员仍未发现对唾液酸具有亲和力的分子(例如CBM，例如CBM40型分子)可用于物理阻断、预防或中和RSV感染。然而，唾液酸结合分子仍可用于中和或阻断RSV感染的发现将本公开扩展至提供用于中和或阻断RSV感染的唾液酸结合分子。这样的用途可以应用于体外或体内方法。本公开进一步提供了唾液酸结合分子在制备用于中和或阻断RSV感染的药物中的用途。本公开还涉及中和或阻断RSV感染的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的唾液酸结合分子。备选地，本公开提供可用于使细胞对RSV不容许的方法(术语“不容许”是指抵抗病毒附着或定植和/或随后的感染和病毒复制的细胞)。此类方法(该方法可以是体外或体内方法)可以包括使对RSV感染敏感或易受RSV感染影响的细胞与本文所述的唾液酸结合分子接触或温育。接触或温育的步骤可以包括在与RSV接触之前使细胞与唾液酸结合分子接触或温育。另外地或备选地，可以延长使细胞与唾液酸结合分子接触或温育的步骤，使得唾液酸结合分子在细胞与RSV接触的同时与细胞接触。不希望受理论的束缚，在温育期间，含有唾液酸的细胞表面受体将被唾液酸结合分子结合，尽管RSV本身并不结合细胞表面上的唾液酸部分(唾液酸糖缀合物)，但令人惊讶的是已发现唾液酸结合分子与含有细胞表面唾液酸的受体/唾液酸糖缀合物之间的结合抑制或阻止RSV细胞结合。这反过来可以防止RSV细胞感染和细胞内RSV复制。本公开中报道的发现对于具有唾液酸结合亲和力的分子的配制和施用以及这些制剂在治疗和/或预防RSV感染中的后续用途具有重要意义。例如，唾液酸结合分子(例如，CBM和/或CBM40型分子)可用于预防(或中和)RSV感染的发现允许使用唾液酸结合分子作为适于粘膜施用的制剂。用于粘膜施用的含有唾液酸结合分子的制剂可用于(i)防止RSV与宿主细胞结合；和/或(ii)阻断或中和RSV。如上所述，术语“阻断”或“中和”是指唾液酸结合分子的阻断或中和作用，所述唾液酸结合分子与包含宿主细胞唾液酸的受体/唾液酸糖缀合物结合并且现已(令人惊讶地)发现阻断RSV细胞结合(以及随后的感染)。因此，本公开提供了用于粘膜施用的组合物，所述组合物包含用于治疗和/或预防与RSV相关的疾病和/或病症的唾液酸结合分子。应当注意的是，术语“粘膜施用”包括已配制用于向任何粘膜表面(包括例如呼吸道表面等)施用的组合物。该术语还涵盖配制用于通过吸入施用的组合物。适合(或配制)用于粘膜施用的组合物可包括旨在鼻内施用的组合物。因此，用于粘膜施用的组合物可以与适合用于任何类型的粘膜施用的赋形剂、稀释剂和/或缓冲剂一起配制。用于粘膜(例如鼻内)施用的组合物可包含待施用的唾液酸结合分子的溶液和/或用于气雾剂分散或分配在饮用水中的颗粒(包含唾液酸结合分子)。当分配时，此类组合物应理想地具有在10至200微米范围内的粒径，以能够保本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.唾液酸结合分子，用于治疗和/或预防与呼吸道合胞病毒(RSV)相关的症状、感染、疾病和/或病症。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180227 GB 1803197.11.唾液酸结合分子，用于治疗和/或预防与呼吸道合胞病毒(RSV)相关的症状、感染、疾病和/或病症。


2.用于中和或阻断RSV感染的唾液酸结合分子。


3.使细胞不容许RSV的体外方法，所述方法包括在允许唾液酸结合分子与细胞表面唾液酸/唾液酸糖缀合物结合的条件下，使对RSV感染敏感或脆弱的细胞与唾液酸结合分子接触或温育。


4.用于粘膜施用并用于治疗和/或预防与RSV相关的疾病和/或病症的组合物，其中所述组合物包含唾液酸结合分子。


5.用于预防性用于防止RSV感染的唾液酸结合分子。


6.权利要求1、2和5的唾液酸结合分子，其用于权利要求1、2和5的用途，权利要求3的方法或权利要求4的组合物，其中所述唾液酸结合分子不显示唾液酸酶活性。


7.权利要求1、2、5和6的唾液酸结合分子，其用于权利要求1、2、5和6的用途，权利要求3或6的方法或权利要求4或6的组合物，其中所述唾液酸结合分子不结合肝素或硫酸肝素和/或包含结合肝素或硫酸肝素的蛋白质的GAG结合结构域。


8.权利要求1、2、5、6或7的唾液酸结合分子，其用于权利要求1、2、5、6或7的用途，权利要求3、6或7的方法或权利要求4、6或7的组合物，其中所述唾液酸结合分子包含一个或更多个碳水化合物结合模块。


9.权利要求1、2、5、6或7的唾液酸结合分子，其用于权利要求1、2、5、6或7的用途，权利要求3、6或7的方法或权利要求4、6或7的组合物，其中所述唾液酸结合分子包含一个或更多个家族40碳水化合物结合模块。


10.权利要求1、2、5、6或7的唾液酸结合分子，其用于权利要求1、2、5、6或7的用途，权利要求3、6或7的方法或权利要求4、6或7的组合物，其中所述唾液酸结合分子包含霍乱弧菌NanH唾液酸酶的唾液酸结合结构域和/或肺炎链球菌NanA唾液酸酶的唾液酸结合结构域。


11.权利要求10的唾液酸结合分子，其用于权利要求10的用途，权利要求10的方法或权利要求10的组合物，其中所述霍乱弧菌NanH唾液酸酶包含SEQIDNO:1或2的氨基酸序列。


12.权利要求10的唾液酸结合分子，其用于权利要求10的用途，权利要求10的方法或权利要求10的组合物，其中所述肺炎链球菌NanA唾液酸酶包含SEQIDNO:3或4的氨基酸序列。


13.前述权利要求中任一项的唾液酸结合分子，其用于任何前述权利要求的用途，任何前述权利要求的方法或任何前述权利要求的组合物，其中所述唾液酸结合分子是Sp2CBM、Sp2CBMTD、Vc4CBM、Vc2CBM或Vc2CBMTD。


14.根据前述权利要求中任一项的唾液酸结合分子，其用于任何前述权利要求的用途，任何前述权利要求的方法或任何前述权利要求的组合物，其中所述唾液酸结合分子包含一个或更多个修饰的家族40碳水化合物结合模块(CBM40)。


15.权利要求14的唾液酸结合分子，其用于权利要求14的用途，权利要求14的方法或权利要求14的组合物，其中所述一个或更多个修饰的CBM40包含相对于参考序列的一个或更多个突变。


16.权利要求15的唾液酸结合分子，其用于权利要求15的用途，权利要求15的方法或权利要求15的组合物，其中所述参考序列选自由以下各项组成的组：
(i)野生型家族40CBM序列；
(ii)来自霍乱弧菌的野生型CBM40...

【专利技术属性】
技术研发人员：海伦·加那利斯，杨磊，简·亚历山德拉·波特，
申请(专利权)人：普纽玛根有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB