用于控释治疗剂的组合物制造技术

提供了新颖的肽、其制备方法及其在药物活性化合物的控释中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于控释治疗剂的组合物相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年4月6日提交的美国临时申请序列号62/653,951的权益，其全部内容通过引用合并于此。
本公开总体上涉及新型肽及其在药物活性化合物的控释中的用途。
技术介绍
肠胃外控释系统具有减少给药或注射次数的优点。使用的贮库和植入物可以工作数月至一年。这些递送系统以受控的速度将药物局部或全身循环递送。具有延长作用的肠胃外剂型具有医学和经济重要性。包括可注射药物制剂在内的药物的递送通常通过使用诸如微囊化、相转化和扩散的机制来使用药物递送基质完成。注射后，药物递送基质通常以缓慢和受控的方式释放药物。药物递送基质还可以减少和/或消除多次注射的需要。这样的基质通常至少包括扩散控制惰性赋形剂，例如聚合物、溶剂和药物。在某些情况下，药物在基质中高度溶解，并且可能太快地离开基质。在其他情况下，药物在基质中不稳定。根据Higuchi模型，药物在基质或贮库内的运输对于药物释放动力学至关重要，并且与药物在均匀介质中的扩散性和溶解度有关。传统的贮库方法虽然考虑了药物活性药物在基质中的溶解度，但没有考虑药物在注射它的水性介质(例如，既包含固相又包含液相)中的溶解度。本公开解决了这些和相关问题，并提供了用于药物活性剂的控释的改进的组合物，以及其制备和使用方法。
技术实现思路
由于每个官能团中每个原子的偶极矩，不同种类的天然氨基酸可以具有不同的分子特性，包括构成极性、非极性和疏水性或亲脂性官能团。本公开总体上提供了包含新型肽的组合物、其制备方法以及将其用于药物活性剂的控释的方法。包含酸性、中性和碱性氨基酸的独特组合的肽与药物活性化合物非共价键合或结合使用，以允许药物活性化合物的控释。在一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含：i)logP值小于4的药物活性化合物；和ii)式I'的肽：B’-U’-B-U-W-U’-W’，I’其中：B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；U和U′的每一个独立地是包含中性氨基酸的肽；B、U和W的每一个独立地包含2至9个氨基酸；和B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸。在另一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含：i)logP值小于4的药物活性化合物；和ii)式I的肽：B-U-W，I其中：B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；U是包含中性氨基酸的肽；和B、U和W的每一个独立包含2至9个氨基酸，条件是式I的肽包含约9至21个氨基酸。在另一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含：i)logP值小于4的药物活性化合物；和ii)式RRRRRLLLLLEEEEE的肽。在另一个实施方案中，本公开提供了一种控释制剂，其包含：i)logP值小于4的药物活性化合物；和ii)式I'的肽：B’-U’-B-U-W-U’-W’，I’其中：B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸，其中通过调节药物活性化合物与式I'的肽的重量比来控制药物活性化合物的释放。在另一个实施方案中，本公开提供了一种控释制剂，其包含：i)logP值小于4的药物活性化合物；和ii)式I的肽：B-U-W，I其中：B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；U是包含中性氨基酸的肽；和B、U和W的每一个独立包含2至9个氨基酸，条件是式I的肽包含约9至21个氨基酸，其中通过调节药物活性化合物与式I的肽的重量比来控制药物活性化合物的释放。在另一个实施方案中，本公开提供式I'的肽：B’-U’-B-U-W-U’-W’，I’其中：B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸。在另一个实施方案中，本公开提供了式I的肽：B-U-W，I其中：B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；U是包含中性氨基酸的肽；和B、U和W的每一个独立包含2至9个氨基酸，条件是式I的肽包含约9至21个氨基酸。在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物递送方法，其包括向需要其的受试者施用包含以下的组合物：i)logP值小于4的药物活性化合物；和ii)式I'的肽：B’-U’-B-U-W-U’-W’，I’其中：B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；U和U′的每一个独立地是包含中性氨基酸的肽；B、U和W的每一个独立地包含2至9个氨基酸；和B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸。在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物递送方法，其包括向需要其的受试者施用包含以下的组合物：i)logP值小于4的药物活性化合物；和ii)式I的肽：B-U-W，I其中：B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，包括：/ni)log P值小于4的药物活性化合物；和/nii)式I'的肽：/nB’-U’-B-U-W-U’-W’，/nI’/n其中：/nB、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；/nU和U′的每一个独立地是包含中性氨基酸的肽；/nB、U和W的每一个独立地包含2至9个氨基酸；和/nB'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180406 US 62/653,9511.一种组合物，包括：
i)logP值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I'的肽：
B’-U’-B-U-W-U’-W’，
I’
其中：
B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U和U′的每一个独立地是包含中性氨基酸的肽；
B、U和W的每一个独立地包含2至9个氨基酸；和
B'、U'和W'的每一个独立地包含2至9个氨基酸，或不存在相邻的U'和W'或不存在相邻的B'和U'或不存在全部B'、U'和W'；条件是式I'的肽包含约9至21个氨基酸。


2.一种组合物，包括：
i)logP值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I的肽：
B-U-W，
I
其中：
B和W的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸的肽时，W是具有至少75％碱性氨基酸的肽，反之亦然；
U是包含中性氨基酸的肽；和
B、U和W的每一个独立包含2至9个氨基酸，条件是式I的肽包含约9至21个氨基酸。


3.根据权利要求1或2所述的组合物，进一步包含溶剂。


4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述溶剂是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈。


5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述酸性氨基酸独立地选自天冬氨酸或谷氨酸。


6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述碱性氨基酸独立地选自赖氨酸、精氨酸或组氨酸。


7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述中性氨基酸独立地选自色氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和脯氨酸。


8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中B包含至少25％酸性氨基酸和其余的中性氨基酸，并且W包含至少75％碱性氨基酸和其余的中性氨基酸，反之亦然。


9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中B包含100％的酸性氨基酸，并且W包含100％的碱性氨基酸，反之亦然。


10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中B、U和W的每一个独立地包含2至9个氨基酸。


11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中B和W中的每一个包含相等数目(每个3个)的氨基酸。


12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中B、U和W中的每一个包含相等数目(每个3个)的氨基酸。


13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中式I'或I的肽是RRRRRRLLLAAAEEE、RRRRRRLLLAAAEEE、KKKKKKLLLAAAEEE、RRRRRLLLAAAEE、RRRLLLEEE、RRRRRLLLEEEEE、RRRRRLLLLLEEEEE、RRRRRRRLLLLLLLEEEEEEE、EEEEELLLLLRRRRR、RRRLLLEEELLLRRR或RRRRRLLLLLDDDDD。


14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述药物活性化合物是镇痛药、麻醉药、抗哮喘药、抗生素、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤剂、抗焦虑剂、免疫刺激剂或免疫抑制剂。


15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述药物活性化合物是抗糖尿病药。


16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述药物活性化合物是小分子。


17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述药物活性化合物是选自抗体、肽、纳米抗体、抗体片段、FAB片段、亲和体、蛋白质、核苷酸和三连蛋白衍生物的大分子。


18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述大分子是蛋白质或核苷酸。


19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含所述药物活性化合物与式I或I'的化合物的重量比为约1：0.1至约1：1。


20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述药物活性化合物与式I或I'的化合物的重量比为约1：2至约1:20。


21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述药物活性化合物与式I或I′的化合物的重量比为约1:11至约1：100。


22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述式I或I'的化合物在所述药物活性化合物周围自组织。


23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述式I或I'的化合物通过分子内和/或分子间堆叠而在所述药物活性化合物周围自组织。


24.一种组合物，包括：
i)logP值小于4的药物活性化合物；和
ii)式RRRRRLLLLLEEEEE的肽。


25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述药物活性化合物是小分子。


26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述药物活性化合物是利拉鲁肽、胰岛素或罗哌卡因代谢物。


27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述药物活性化合物与所述肽的重量比在约1：0.1至约1：1的范围内。


28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述药物活性化合物与所述肽的重量比在约1：2至约1：20的范围内。


29.一种控释制剂，包括：
i)logP值小于4的药物活性化合物；和
ii)式I'的肽：
B’-U’-B-U-W-U’-W’，
I’
其中：
B、B'、W和W'的每一个独立地是包含至少75％的酸性氨基酸或75％的碱性氨基酸的肽，条件是当B为具有至少75％酸性氨基酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·M·塞卡尔，M·辛格哈尔，
申请(专利权)人：阿玛治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US