肽YY药物制剂、组合物和方法技术

提供了包含PYY(例如，PYY(3‑36)及其类似物和变体)、饱食肽、饱食激素、代谢激素的药物组合物，以及用这样的组合物治疗代谢疾病的方法。方面包括增加用包含PYY、PYY(3‑36)、饱食肽、饱食激素、代谢激素及其类似物、受体拮抗剂和变体的药物组合物治疗的患者的饱胀感的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽YY药物制剂、组合物和方法本文引用的所有参考文献，包括但不限于专利和专利申请，通过引用以其整体并入。相关申请的交叉引用本申请要求2018年1月23日提交的美国临时申请第62/620,580号和2018年5月9日提交的美国临时申请第62/669,191号的优先权和权益，这些美国临时申请由此通过引用以其整体并入。背景肥胖的患病率在世界范围内持续增加[1]。在美国，成年人中的69％是超重的或肥胖的[2]。然而，对于肥胖仍然缺乏有效的、长期的、无创的治疗。目前对肥胖的“一种治疗适合所有人(onetreatmentfitsall)”的方法与高度可变的效力和结果相关[3]。PYY(3-36)是应答于进食的从肠细胞释放的Y受体(例如Y2受体)激动剂。肽YY(PYY)(3-36)是餐后主要通过肠释放的饱足肠激素(satiationguthormone)。PYY(3-36)分泌与卡路里摄取量有关，并且它通过作用于下丘脑的弓状核中的Y2受体来诱导饱足。最近，鼠和人类PYY(3-36)被发现存在于唾液中，并且它在唾液中的浓度与它在血浆中的浓度相关。PYY(3-36)和Y2受体在舌的轮廓乳头(circumvallatepapilla)中的味觉细胞中被表达[4]。在小鼠中，使用唾液PYY(3-36)的短期增强疗法(acuteaugmentationtherapy)诱导通过进食行为研究(feedingbehavioralstudy)和通过下丘脑的弓状核中的c-Fos活化示出的较高饱足。唾液PYY(3-36)的急性增加(acuteincrease)导致一小时食物摄取量的以剂量依赖方式的减少。使用递送到颌下唾液腺中的病毒载体介导的基因的唾液PYY(3-36)的长期过表达(rAAV-PYY相对于rAAV-GFP对照)产生PYY(3-36)在唾液中持续22周的两倍长期增加[4]。与对照相比，该治疗的结果示出每周食物摄取量的减少和在载体递送之后8周23％的体重损失。PYY(3-36)通过唾液和味觉细胞受体诱导饱足[5,6]。肠降血糖素，诸如胰高血糖素样肽1(GLP-1)，在健康者和糖尿病患者中增强血糖控制，阻碍胃排空，并且增加饱足[7-9]。GLP-1和GLP-1激动剂经由增加的从胰腺的胰岛素分泌来降低空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平，并且减少肝中的糖异生。艾塞那肽(Exendin-4)是在吉拉毒蜥蜴(Gilamonsterlizard)的唾液腺中产生的39个氨基酸的肽。它的氨基酸序列与GLP-1共享53％同一性，但是它的半衰期由于它对通过二肽基肽酶4(DPP-IV)的迅速分解的抗性而被延长，该迅速分解是GLP-1失活的正常机制。呈每日制剂和每周制剂两者的艾塞那肽已经被FDA批准用于治疗具有2型糖尿病的患者，在2型糖尿病的情况下，使用二甲双胍或磺酰脲的治疗不充分地控制患者的状况。GLP-1受体激动剂也迟滞胃排空，并且将食物摄取量减少19％[10-12]。艾塞那肽对于胃排空的效果暂时地与具有2型糖尿病的患者中的降低的餐后血糖(glycemia)相关[13]。先前，PYY和PYY类似物以导致受试者的血浆中PYY水平的实质升高的方式被施用至患者。PYY和PYY类似物也已经用于诱导受试者的饱足，而不实质改变受试者的血浆中PYY的浓度。参见，例如，美国专利第9,492,505号。较高剂量的PYY可以导致不合意的副作用，诸如恶心。然而，未曾描述用于诱导受试者的饱胀感(feelingoffullness)的合适的低剂量PYY药物制剂。概述已经示出，PYY(3-36)的局部口服递送减少食物摄取量并且增加饱食。然而，合意的是通过提供诱导受试者的持久饱胀感的合适的低剂量制剂来改进PYY(3-36)、PYY类似物和饱食肽(satietypeptide)的活性。此外，这样的制剂可以用于治疗代谢紊乱。本文描述的方面提供了包含PYY或PYY类似物(例如，PYY(3-36))、变体和饱食肽(例如，GLP-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素)的药物组合物，其中药物组合物中的PYY或PYY类似物、变体和饱食肽的剂量是至少约2.5ng。在另一个方面中，PYY是PYY(3-36)。在又一方面中，药物组合物中的PYY的剂量是从约2.5ng至约2.5mg。在另一个方面中，药物制剂中的PYY的剂量是从约2.5μg至约250μg。术语“剂量”指的是剂型中活性药物成分的期望的量的90％至110％的范围内的量或美国联邦药物管理局(FDA)批准的药物产品的标签上的声明的量。在另一个方面中，PYY(3-36)的每体积剂量可以在例如从约25μl至约100μl或多至约5ml的体积中从约2.5ng至约250μg的范围内。在另一个方面中，剂量/体积是约2.5μg/ml。在另一个方面中，剂量/体积是约500μg/500μL。在另一个方面中，剂量/体积是约250μg/ml。在这些方面中，药物组合物还可以包含药学上可接受的赋形剂(例如，丙二醇、山梨酸钾、l-精氨酸、依地酸二钠(edetatedisodium)、磷酸二氢钠(monosodiumphosphate)和聚山梨酯20)。任选地，药物制剂还包含水或任何其他合适的稀释剂或药学上可接受的赋形剂。在一个方面中，药物组合物以低的每体积剂量(例如，小于2.5ng/ml)包含进一步稳定PYY(3-36)的赋形剂。在其他方面中，赋形剂增加药物组合物在舌上的停留时间，例如，这促进PYY(3-36)结合至它的受体(例如Y2受体)。在又一方面中，赋形剂可以用于增加PYY(3-36)在唾液中的保留时间，直至这样的增加是合意的程度。在另一个方面中，药物组合物的pH被保持在促进PYY(3-36)的活性和稳定性的pH。在一个方面中，药物组合物的pH在约pH5至约pH8之间。在另一个方面中，药物组合物的pH在约pH6至约pH7之间。在又一方面中，pH是约5。在一个方面中，所描述的药物制剂可以用于通过以下来治疗代谢紊乱(例如，肥胖、高血糖、糖尿病、脂肪性肝病、PCOS以及多发性硬化)：将PYY和PYY类似物制剂施用至受试者，并且与未曾接受PYY或PYY类似物制剂的受试者相比减少与代谢紊乱相关的症状。又一方面提供了通过例如在餐前将PYY或PYY类似物制剂施用至受试者来增加受试者的饱胀感的方法。在该方面中，饱胀感在PYY或PYY类似物制剂被施用至受试者之后并且在受试者已经进餐之后可以持续至少约30分钟、60分钟、90分钟或120分钟或更长。在另一个方面中，药物组合物被施用至受试者，并且受试者随后进餐。附图简述图1示出了示例性研究的结果，该示例性研究中PYY(3-36)以指示的剂量(x轴线上的GT-001剂量)被口内地施用至受试者，并且饱胀感(y轴线上的平均值)在受试者进午餐之后30分钟和120分钟被评估；图2示出了示例性研究的结果，该示例性研究中在PYY(3-36)制剂的情况下并且在受试者以四种剂量(安慰剂、25ng、25μg和250μg)进午餐之后相对于用PYY(3-36)治疗后的时间(30min、60min、90本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包含以约2.5ng至约2.5mg的剂量的PYY和药学上可接受的赋形剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180123 US 62/620,580;20180509 US 62/669,1911.一种药物组合物，包含以约2.5ng至约2.5mg的剂量的PYY和药学上可接受的赋形剂。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述PYY是PYY(3-36)。


3.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是约2.5ng。


4.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是约25ng。


5.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是约250ng。


6.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是约2.5μg。


7.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是约25μg。


8.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是约250μg。


9.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是约2.5mg。


10.如权利要求1所述的药物组合物，其中PYY的剂量是从约2.5μg至约250μg。


11.一种药物组合物，包含在从约10μl至约5ml的体积的溶剂中从约2.5ng至约250μg的PYY的PYY的每体积剂量。


12.如权利要求11所述的药物组合物，还包含药学上可接受的赋形剂。


13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述每体积剂量是约2.5μg/ml。


14.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型选自由以下组成的组：口服膜条、糖锭、棒棒糖、口香糖、喷雾干燥颗粒的小袋、冷冻颗粒的小袋、冻干颗粒、口腔喷雾剂、胶囊、片剂、口服溶解片剂、含片、冻干片剂以及漱口水。


15.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、表面活性剂、流变学改性剂以及粘膜渗透增强剂。


16.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括丙二醇、山梨酸钾、l-精氨酸、依地酸二钠、磷酸二氢钠和聚山梨酯20。


17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述丙二醇以约100mg/ml的浓度存在，l-精氨酸以约25mg/ml的浓度存在，山梨酸钾以2mg/ml的浓度存在，依地酸二钠以约1.2mg/ml的浓度存在，磷酸二氢钠二水合物以约7.8mg/ml的浓度存在，并且聚山梨酯以约5mg/ml的浓度存在。


18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的PYY(3-36)的剂量是至少约2.5μg。


19.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的PYY(3-36)的剂量是至少约25μg。


20.如权利要求19所述的药物组合物，其中PYY(3-36)的剂量不大于约250μg。


21.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于递送至口腔。


22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于局部递送至舌。


23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的PYY(3-36)适于结合至Y2受体。


24.一种药物组合物，包含以约2.5ng至约2.5mg的剂量的饱食肽和药学上可接受的赋形剂。


25.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述饱食肽选自由GLP-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素组成的组。


26.如权利要求1所述的药物组合物，还包含一种或更多种活性药物成分，所述活性药物成分选自由以下组成的组：GLP-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素、乙酰CoA羧化酶-(ACC)抑制剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲、美格列奈、α-淀粉酶抑制剂、α-葡糖苷水解酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、双胍、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂、GLP-1受体激动剂、利拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、利西拉肽、度拉糖肽、塞马鲁肽、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、SIRT-1活化剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰岛素促分泌素、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂、葡糖激酶活化剂(GKa)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂、胰高血糖素受体调节剂、GPR119调节剂、FGF21衍生物或类似物、TGR5受体调节剂、GPBAR1受体调节剂、GPR40激动剂、GPR120调节剂、高亲和力烟酸受体(HM74A)活化剂、SGLT1抑制剂、肉毒碱棕榈酰转移酶的抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂、醛糖还原酶的抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2的抑制剂、CCR2和/或CCR5的抑制剂、PKC亚型(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)的抑制剂、脂肪酸合成酶的抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶的抑制剂、GPR81的调节剂、GPR39的调节剂、GPR43的调节剂、GPR41的调节剂、GPR105的调节剂、Kv1.3的调节剂、视黄醇结合蛋白4的调节剂、糖皮质激素受体的调节剂、生长抑素受体的调节剂、PDHK2或PDHK4的抑制剂或调节剂、MAP4K4的抑制剂、包括IL1β的IL1家族的调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类、胆汁酸螯合剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9调节剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂和RXRα的调节剂、GIP受体激动剂、肠抑素和肠抑素类似物、胰淀素和胰淀素受体激动剂、食欲刺激素调节剂(例如抑制剂)以及瘦素和瘦素受体激动剂、胰多肽(PP)、降钙素、OXM、神经肽Y(NPY)、人类生长激素、催乳素、催产素、牛生长激素、猪生长激素、食欲刺激素、食欲刺激素受体拮抗剂和胰高血糖素。


27.如权利要求24所述的药物组合物，还包含一种或更多种活性药物成分，所述活性药物成分选自由以下组成的组：GLP-1、胃泌酸调节素和胆囊收缩素、乙酰CoA羧化酶-(ACC)抑制剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲、美格列奈、α-淀粉酶抑制剂、α-葡糖苷水解酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、双胍、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂、GLP-1受体激动剂、利拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、利西拉肽、度拉糖肽、塞马鲁肽、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、SIRT-1活化剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、胰岛素促分泌素、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂、葡糖激酶活化剂(GKa)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂、胰高血糖素受体调节剂、GPR119调节剂、FGF21衍生物或类似物、TGR5受体调节剂、GPBAR1受体调节剂、GPR40激动剂、GPR120调节剂、高亲和力烟酸受体(HM74A)活化剂、SGLT1抑制剂、肉毒碱棕榈酰转移酶的抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂、醛糖还原酶的抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2的抑制剂、CCR2和/或CCR5的抑制剂、PKC亚型(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)的抑制剂、脂肪酸合成酶的抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶的抑制剂、GPR81的调节剂、GPR39的调节剂、GPR43的调节剂、GPR41的调节剂、GPR105的调节剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈斯·阿科斯塔，托马斯·瓦西塞克，贝丝·安妮斯库德拉莱克·布朗，
申请(专利权)人：吉拉毒蜥治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US