具有降低的叔丁醇水平的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了具有降低的叔丁醇水平的改进的制剂和/或与叔丁醇形成溶剂化物的药物化合物的制造方法。例如，药物化合物可以是SDC‑TRAP‑0063。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有降低的叔丁醇水平的药物组合物相关申请的引用本申请要求于2018年4月5日提交的标题为“具有降低的叔丁醇水平的药物组合物(PHARMACEUTICALCOMPOSITIONSWITHREDUCEDTERT-BUTANOLLEVELS)”的美国临时专利申请号62/653,118的优先权，其内容通过引用整体并入本文。专利
本专利技术总体而言涉及具有降低的叔丁醇(TBA)水平的药物组合物的配制和生产。
技术介绍
叔丁基醇(叔丁醇或TBA)是用于制造和配制药物组合物的常见溶剂。它用于辅助活性药物成分(API)的溶解，缩短冻干周期或改善冻干饼的质量。药物组合物中的TBA水平必须限制在可能满足产品规范、良好生产规范或其他基于质量的要求的程度。仍然需要适合降低TBA水平的组合物和/或方法。
技术实现思路
本申请提供了一种对捕获TBA和/或与TBA形成溶剂化物的药物化合物去除TBA的方法，该方法包括在冻干过程之前添加至少一种多元醇。药物化合物可以具有高pH和/或有限的水中溶解度。本申请还提供了一种药物组合物，其包含药物化合物和减少量的TBA，所述减少量的TBA是经由添加(一种或多种)多元醇和/或(一种或多种)聚醚而不能仅通过冻干循环改良而实现的。还提供了制备和使用药物组合物的方法。通过下面的附图和实施例更详细地描述了本专利技术，这些附图和实施例仅用于说明目的而不是限制性的。根据以下详细描述和权利要求书，本专利技术的其他特征和优点将是显然的。专利技术详述对于在水中溶解度有限的药物化合物(包括需要高pH值进行溶解的药物)，在制造过程中可以选择TBA作为溶剂。在少数情况下，在冻干过程期间可经由退火、冷冻干燥循环的改良或二次干燥将TBA减少至可接受的水平，但是对于捕获TBA和/或与TBA形成溶剂化物的药物化合物，没有可靠的去除TBA的解决方案。本申请提供了一种在可以用于捕获TBA和/或与TBA形成溶剂化物的药物化合物的冻干过程期间去除TBA的方法，其中在药物化合物的制造过程中使用TBA。所述药物化合物仅在高pH下可具有溶解度和/或在任何pH下具有有限的水中溶解度。该方法包括将至少一种多元醇(如二醇或三醇，包括丙二醇、甘油)以及各种分子量聚醚(如聚乙二醇)作为赋形剂加入到制剂中，其中所述多元醇或聚醚形式与所述化合物形成溶剂化物并替换冻干药品中的TBA。本文所用的溶剂化物是指溶剂与溶解的药物化合物之间的非共价缔合。本文所用的多元醇或聚醚是指具有至少两个羟基(-OH)基团或至少两个醚基团的有机分子。本文所用的二醇是指具有两个羟基的有机分子。多元醇和聚醚的非限制性实例包括丙二醇(PG)和聚乙二醇((PEG)，如PEG-400和PEG-1000、PEG-2000和PEG-4000)。本文所用的三醇是指具有三个羟基的有机分子。三醇的非限制性实例包括甘油。在冻干过程之前，可以将至少一种多元醇或聚醚(如二醇、三醇或PEG)添加到含有碱性共溶剂体系的原料药溶液中，所述碱性供溶剂体系包含TBA和至少一种其他溶剂。共溶剂体系包含TBA和至少一种其他溶剂，例如但不限于水、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲基亚砜、六氟丙酮、氯丁醇、二甲基砜、乙酸和环己烷。在一些实施方案中，减少药物化合物中的TBA的方法包括以下步骤：1).将药物化合物溶解在包含叔丁醇(TBA)和至少一种其他溶剂的碱性共溶剂体系中以获得药物溶液；2).向所述药物溶液中加入至少一种多元醇或聚醚，如二醇、三醇或PEG，以获得冻干前混合物；和3).进行冻干以获得所述药物化合物的干粉(药品)。步骤1)中的共溶剂体系可以包含目标浓度为按重量计约5％至约50％(例如，约10％、20％、25％、30％或40％)的TBA。步骤1)中的共溶剂体系中的其他溶剂可以是任何适合的溶剂，例如但不限于水、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲基亚砜、六氟丙酮、氯丁醇、二甲基砜、乙酸和环己烷。任选地，在冻干之前可以将步骤2)的混合物过滤。步骤2)中的混合物可以装在小瓶中。在冻干之前还可以进行任选的无菌小瓶填充。在步骤3)中的冻干之后，可以将小瓶密封。步骤1)中获得的药物溶液可以包含约0.05mol/L、0.10mol/L、0.15mol/L、0.20mol/L、0.30mol/L、0.40mol/L、0.50mol/L的药物化合物。溶液的pH值可以为至少约4、5、6、7、8、9、10、11或12。步骤3)中获得的干粉可以包含按重量计至少20％、25％、50％、75％、90％或95％的药物化合物。步骤3)中获得的干粉可以包含按重量计小于约5.0％、4.5％、4.0％、3.5％、3.0％、2.5％、2.0％、1.0％、0.5％或0.1％的TBA。在一些实施方案中，步骤3)中获得的干粉可以包含按重量计约5％至约0.1％、约4.0％至约0.1％、约3.0％至约0.1％、约2.0％至约0.1％、约1.0％至约0.1％或0.5％至约0.1％的TBA。可以将干粉再溶解在溶剂中以获得待施用于患者的药物组合物。这样的药物组合物可以具有按重量计小于约5.0％、4.5％、4.0％、3.5％、3.0％、2.5％、2.0％、1.0％、0.5％或0.1％的TBA，以及至少约25mg/mL、50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、225mg/mL或250mg/mL的药物化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物可以包含按重量计约5％至约0.1％、约4.0％至约0.1％、约3.0％至约0.1％、约2.0％至约0.1％、约1.0％至约0.1％或0.5％至约0.1％的TBA。在一些实施方案中，在步骤2)中，多元醇或聚醚选自PG、甘油和PEG。冻干前混合物中多元醇的目标浓度可以为按重量计约1％至约10％，例如约1％至约5％；约3％；约4％；约5％或约6％。得到的SDC-TRAP-0063的冻干粉末将含有10至100w/w％的PEG或另一种多元醇。在一些实施方案中，在步骤2)中，将PEG添加到药物溶液中。在一个实施方案中，添加3-4％的PEG。PEG可以是PEG400(即PEG-400)、PEG-1000(即PEG-1000)、PEG2000(即PEG-2000)或PEG4000(即PEG-4000)。本文所用的PEG分子名称中的数字是指PEG分子的近似平均分子量。本文所用的分子量通常是指材料的质量或平均质量。在实践中，聚合物和低聚物的分子量可以以各种方式估算或表征，包括凝胶渗透色谱法(GPC)或毛细管粘度测定法。GPC分子量报告为重均分子量(Mw)，而不是数均分子量(Mn)。毛细管粘度测定法按照通过使用一组特定的浓度、温度和溶剂条件从稀聚本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生产冻干药品的方法，其包括以下步骤：/n1).将药物化合物溶解在共溶剂体系中以获得药物溶液，所述共溶剂体系包含叔丁醇(TBA)和至少一种其他溶剂；/n2).向所述药物溶液中加入至少一种多元醇以获得混合物；和/n3).进行冻干以获得冻干药品。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180405 US 62/653,1181.一种生产冻干药品的方法，其包括以下步骤：
1).将药物化合物溶解在共溶剂体系中以获得药物溶液，所述共溶剂体系包含叔丁醇(TBA)和至少一种其他溶剂；
2).向所述药物溶液中加入至少一种多元醇以获得混合物；和
3).进行冻干以获得冻干药品。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述其他溶剂选自水、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲基亚砜、六氟丙酮、氯丁醇、二甲基砜、乙酸和环己烷。


3.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)中的多元醇是二醇或三醇。


4.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)中的多元醇选自丙二醇、甘油和聚乙二醇(PEG)。


5.如权利要求4所述的方法，其中步骤2)中的多元醇是PEG。


6.如权利要求5所述的方法，其中步骤2)中的多元醇是PEG400、PEG1000、PEG2000或PEG4000。


7.如权利要求5所述的方法，其中加入约3％-6％的PEG。


8.如权利要求1所述的方法，其中步骤3)中的冻干药品包含按重量计至少20％、25％、50％、75％、90％或95％的药物化合物。


9.如权利要求1所述的方法，其中步骤3)中的冻干药品包含按重量计少于约5.0％、4.5％、4.0％、3.5％、3.0％、2.5％或2.0％、1.0％、0.5％或0.1％的TBA。


10.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中的药物溶液包含约0.05mol/L、0.10mol/L、0.15mol/L、0.20mol/L、0.30mol/L、0.40mol/L、0.50mol/L的药物化合物。


11.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中的药物溶液的pH为至少约7、8、9、10、11或12。


12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物化合物与TBA形成溶剂化物。


13.如前述权利要求中任一项所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·T·比洛多，E·佐洛夫，R·R·欣德，C·西尔斯，S·布雷迪，B·斯韦伊达克拉维茨，
申请(专利权)人：塔弗达治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US