联合疗法制造技术

本发明专利技术总体上涉及用于治疗癌症的联合疗法，其包括施用至少两种不同的治疗剂。提供了联合疗法的组分和使用联合疗法的方法。联合疗法的组分和使用联合疗法的方法。联合疗法的组分和使用联合疗法的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】联合疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利技术要求于2018年6月1日提交的标题为“联合疗法(COMBINATION THERAPY)”的美国临时申请号62/679,216、于2019年1月4日提交的标题为“联合疗法(COMBINATION THERAPY)”的美国临时申请号62/788,326以及于2019年4月1日提交的标题为“联合疗法(COMBINATION THERAPY)”的美国临时申请号62/827,232的优先权，其每一篇的内容均通过引用整体并入本文。
[0003]公开领域
[0004]本专利技术总体上涉及用于治疗癌症的联合疗法。
[0005]背景
[0006]癌症是特征在于细胞增殖不受调控的恶性生长。癌细胞从单个细胞繁殖，并且可以增殖成肿瘤组织。癌细胞可以侵入附近的组织，并通过血液和淋巴系统扩散到身体的其他部位(转移)。已经开发出化学治疗药物例如烷基化剂(例如环磷酰胺)、抗代谢药(例如氟尿嘧啶)、植物生物碱(例如紫杉醇)、拓扑异构酶抑制剂(例如托泊替康)和细胞毒性抗生素(例如柔红霉素)来治疗癌症。这些药物大多数损害细胞分裂或DNA合成和功能。然而，大多数化学治疗药物引起不良的全身作用，例如心脏或肾脏毒性、骨髓再生不全、脱发、恶心和呕吐。已经设计了包含抗体和细胞毒性有效载荷的抗体药物缀合物。然而，与较小的靶向配体相比，抗体的大小限制了实体肿瘤的渗透性(参见Xiang等人，Theranostics,vol.5(10):1083-1097(2015))。因此，本领域需要改进的药物靶向和递送以及对于治疗癌症具有良好结果的疗法。

技术实现思路

[0007]本公开涉及一种治疗患有过度增殖性疾病例如癌症的患者的方法，包括向患者施用：(A)第一组分，其包含组分I或其药学上可接受的盐作为活性剂；和(B)第二组分，其包含组成分II或其药学上可接受的盐作为活性剂；所述活性剂的量使得其组合在治疗所述过度增殖性疾病中是治疗有效的。组分I可包含微管蛋白抑制剂和/或靶向生长抑素受体(SSTR)的靶向部分。组分II不同于组分I。组分II可包含靶向热休克蛋白90(HSP90)、检查点抑制剂、放射剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、奥曲肽或其衍生物/类似物的任何活性剂。
[0008]本公开进一步涉及一种组合物，其包含：(A)第一组分，其包含组分I或其药学上可接受的盐作为活性剂；和(B)第二组分，其包含组分I或其药学上可接受的盐作为活性剂。
[0009]本公开还涉及一种试剂盒，其包含：(A)第一组分，其包含组分I或其药学上可接受的盐作为活性剂；和(B)第二组分，其包含组分II或其药学上可接受的盐作为活性剂。
[0010]此外，本公开涉及组分I或其药学上可接受的盐和组分II或其药学上可接受的盐在治疗过度增殖性疾病中的用途。
[0011]本公开的另一方面是组分I或其药学上可接受的盐和组分II或其药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
[0012]附图简要说明
[0013]图1显示了载体、0.7mg/kg的缀合物1(Conj.1)、2mg/kg的缀合物1(Conj.1)、25mg/kg的缀合物2(Conj.2)、Combo 1(0.7mg/kg的缀合物1+25mg/kg的缀合物2)和Combo 2(25mg/kg的缀合物2+0.7mg/kg的缀合物1)的NCI-H69异种移植功效。误差条表示平均值的标准误差。
[0014]图2显示了载体、0.7mg/kg的缀合物1(Conj.1)、50mg/kg的伏立诺他(vorinostat)以及使用缀合物1和伏立诺他的联合疗法的NCI-H69异种移植功效。
[0015]图3显示了伏立诺他治疗后肿瘤组织和正常组织(脾脏)中的SSTR2表达。
[0016]图4显示了在NCI-H69细胞中在体外采用伏立诺他预治疗和不采用伏立诺他预治疗的情况下缀合物1的效力。
[0017]图5显示了在荷NCI-H69肿瘤的小鼠中在采用伏立诺他预治疗和不采用伏立诺他预治疗的情况下缀合物1的肿瘤摄取。
[0018]图6显示了在用缀合物1和伏立诺他联合治疗后NCI-H727异种移植模型中的肿瘤体积。
[0019]图7A(未采用伏立诺他预治疗)和图7B(采用伏立诺他预治疗)显示了在各种治疗方案后NCI-H69模型中的肿瘤体积。
[0020]详细说明
[0021]本公开涉及用于治疗过度增殖性疾病例如癌症的至少两种不同的治疗剂的联合疗法。每种不同的治疗剂均被称为联合疗法的“组分”。与单独给药的每种组分的活性相比，本专利技术的联合疗法在治疗各种类型的癌症中非常有效并且显示增强的作用。如本文所用的术语“联合疗法”或“联合治疗”或“组合”是指用至少两种不同的治疗剂同时或平行治疗的任何形式。过度增殖性疾病包括以不受控制的细胞增殖为特征的任何疾病或病症。
[0022]联合疗法的组分可以同时、依次或以任何顺序给药。只要合适，组分可以以不同的剂量、以不同的给药频率或通过不同的途径来给药。
[0023]如本文所用的术语“同时给药”没有特别限制，并且是指联合疗法的组分基本上同时给药，例如作为混合物或以紧随其后的顺序。
[0024]如本文所用的术语“依次给药”没有特别限制，并且是指联合疗法的组分不是同时给药，而是一个接一个或以组地给药，在给药之间有特定的时间间隔。联合疗法的组分的各个施用之间的时间间隔可以相同或不同，并且可以例如选自2分钟至96小时、1至7天或1、2或3周的范围。通常，给药之间的时间间隔可以在几分钟至几小时的范围内，例如在2分钟至72小时、30分钟至24小时或1至12小时的范围内。进一步的实例包括24至96小时、12至36小时、8至24小时和6至12小时范围内的时间间隔。在一些实施方案中，组分I在在组分II之前施用。在一些实施方案中，组分II在组分I之前施用。
[0025]组分的摩尔比没有特别限制。例如，当两种组分在组合物中组合时，两种组分之间的摩尔比可以在1:500至500:1，或1:100至100:1，或1:50至50:1，或1:20至20:1，或1:5至5:1，或1:1的范围内。当组合物中组合多于两种组分时，适用相似的摩尔比。每种组分可独立地构成组合物的约1％至10％，或约10％至约20％，或约20％至约30％，或约30％至40％，或约40％至50％，或约50％至60％，或约60％至70％，或约70％至80％，或约80％至90％，或约90％至99％的预定的摩尔重量百分比。
[0026]I.联合疗法中的组分
[0027]本公开的一个方面提供了一种用于治疗患有过度增殖性疾病例如癌症的受试者的联合疗法，其包括向患者施用：(A)第一组分，其包含组分I(或化合物I)或其前药、衍生物或药学上可接受的盐作为活性剂；(B)第二成分，其包含组分II(或化合物II)或其前药、衍生物或药学上可接受的盐作为活性剂；所述活性剂的量使得其组合在治疗所述过度增殖性疾病中是治疗有效的。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的癌症的方法，包括施用：(A)第一组分，其包含组分I或其前药、衍生物或药学上可接受的盐；和(B)第二组分，其包含组分II或其前药、衍生物或药学上可接受的盐，其中组分I是一种缀合物，其包含附接至靶向部分的活性剂或其前药，其中活性剂包含微管蛋白抑制剂或其前药；且组分II不同于组分I。2.如权利要求1所述的方法，其中组分I的靶向部分与生长抑素受体(SSTR)结合。3.如权利要求2所述的方法，其中靶向部分选自生长抑素、奥曲肽、司格列肽、伐普肽、Tyr
3-奥曲肽(TATE)、环(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)、帕瑞肽、兰瑞肽，或其类似物或衍生物，上述AA是α-N-Me赖氨酸或N-Me谷氨酸。4.如权利要求2所述的方法，其中组分I的靶向部分是TATE。5.如权利要求1所述的方法，其中组分I的活性剂是DM1。6.如权利要求1所述的方法，其中组分I包含作为靶向部分的TATE和作为活性剂的DM1。7.如权利要求1所述的方法，其中组分I是具有以下结构的缀合物1：8.如权利要求7所述的方法，其中缀合物1以药物组合物施用，所述药物组合物的pH为约4.0至约5.0。9.如权利要求8所述的方法，其中药物组合物包含乙酸盐缓冲剂。10.如权利要求8所述的方法，其中缀合物1的浓度为约2.0-约5.0mg/mL。11.如权利要求8所述的方法，其中药物组合物还包含甘露醇。12.如权利要求11所述的方法，其中甘露醇的浓度为约25至约75mg/mL。13.如权利要求8所述的方法，其中药物组合物还包含聚乙二醇15羟基硬脂酸酯。14.如权利要求13所述的方法，其中聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的浓度为约10至约50mg/mL。15.如权利要求8所述的方法，其中药物组合物通过静脉内(IV)输注施用。16.如权利要求1所述的方法，其中组分II是检查点抑制剂。17.如权利要求16所述的方法，其中组分II包括CTLA-4拮抗剂。18.如权利要求16所述的方法，其中组分II阻断PD-1和PD-L1/2检查点通路。19.如权利要求18所述的方法，其中组分II包括PD-1拮抗剂。
20.如权利要求18所述的方法，其中组分II包括PD-L1拮抗剂。21.如权利要求1所述的方法，其中组分II是HDAC抑制剂。22.如权利要求21所述的方法，其中HDAC抑制...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：塔弗达治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：