用于治疗神经变性障碍的方法技术

本发明专利技术涉及治疗有需要的对象中的路易体痴呆、多系统萎缩或单纯自主神经衰竭的方法。还提供了用于治疗路易体痴呆、多系统萎缩或单纯自主神经衰竭的组合物。纯自主神经衰竭的组合物。

Methods for treating neurodegenerative disorders

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经变性障碍的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请享有35 U.S.C.
§
119(e)规定的2019年4月29日提交的美国临时专利申请号62/840,235的优先权，其整体特此通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]帕金森病(PD)是神经变性(degenerative)障碍，其特征在于黑质致密部(substantia nigra pars compacta)(SNc)中产生多巴胺(DA)的神经元损失、DA水平降低——主要在尾状核和核壳中、不溶性α
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突触核蛋白聚集体(即，路易体(Lewy bodies)和路易轴突)积累以及临床症状的缓慢进行性恶化。目前用于PD的药物疗法改善该疾病的多种运动体征和症状，但尚未确定必定减缓或阻止PD进展的药物。迫切需要能够改变临床进展的疾病改善疗法，然而，找到这种疗法的努力受到限制，部分是因为关于疾病改善疗法所针对的PD中促进DA神经元退化的致病过程的不确定。帕金森病是包括路易体痴呆、多系统萎缩和其它罕见疾病在内的数种神经变性疾病中的一种，其特征在于α
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突触核蛋白代谢、积累和聚集异常。
[0004]仍需要用于神经变性障碍如PD、路易体痴呆、多系统萎缩和单纯自主神经衰竭(pureautonomic failure)的疾病改善疗法。本申请解决了这种需要。

技术实现思路

[0005]如本文所述，本专利技术涉及用于治疗突触核蛋白病，包括路易体痴呆、多系统萎缩或单纯自主神经衰竭的组合物和方法。r/>[0006]一方面，本专利技术包括治疗有需要的对象中的路易体痴呆的方法。该方法包括向对象给予包含GM1或其衍生物的组合物。
[0007]在另一方面，本专利技术包括治疗有需要的对象中的多系统萎缩的方法。该方法包括向对象给予包含GM1或其衍生物的组合物。
[0008]在另一方面，本专利技术包括治疗有需要的对象中的单纯自主神经衰竭的方法。该方法包括向对象给予包含GM1或其衍生物的组合物。
[0009]在另一方面，本专利技术包括治疗有需要的对象中的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自：带有突触核蛋白基因突变的遗传形式的帕金森病、与脑中异常α突触核蛋白沉积物相关的溶酶体贮积障碍、桑菲列普综合征和相关粘多糖病(Mucopolysaccaridoses)、伴有异常突触核蛋白积累的GlcCerase(GBA)突变。该方法包括向对象给予包含GM1或其衍生物的组合物。
[0010]在本文描述的本专利技术的以上方面或任何其它方面的各种实施方式中，通过注射、口服或鼻内给予GM1或其衍生物。在某些实施方式中，注射是腹膜内的。
[0011]在某些实施方式中，GM1或其衍生物是缀合的或工程化的。
[0012]在某些实施方式中，组合物进一步包括药学上可接受的载剂(carrier)。
[0013]在某些实施方式中，GM1或其衍生物在纳米颗粒或外来体中被给予。
[0014]在某些实施方式中，向路易体痴呆已呈晚期后的对象给予包含GM1的组合物。在某些实施方式中，向处于路易体痴呆早期阶段的对象给予包含GM1的组合物。
[0015]在某些实施方式中，向多系统萎缩已呈晚期后的对象给予包含GM1的组合物。在某些实施方式中，向处于多系统萎缩早期阶段的对象给予包含GM1的组合物。
[0016]在某些实施方式中，向单纯自主神经衰竭已呈晚期后的对象给予包含GM1的组合物。在某些实施方式中，向处于自主神经衰竭早期阶段的对象给予包含GM1的组合物。
[0017]在某些实施方式中，向疾病或障碍已呈晚期后的对象给予包含GM1的组合物。在某些实施方式中，向处于疾病或障碍早期阶段的对象给予包含GM1的组合物。
[0018]在某些实施方式中，GM1是合成的。在某些实施方式中，GM1是猪的或羊的。在某些实施方式中，GM1源自猪脑或羊脑。
[0019]在另一方面，本专利技术包括治疗有需要的对象中的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自路易体痴呆、多系统萎缩、单纯自主神经衰竭、带有突触核蛋白基因突变的遗传形式的帕金森病、与脑中异常α突触核蛋白沉积物相关的溶酶体贮积障碍、桑菲列普综合征和相关粘多糖病、伴有异常突触核蛋白积累的GlcCerase(GBA)突变。该方法包括向对象给予编码唾液酸酶Neu3的核酸。
[0020]在另一方面，本专利技术包括治疗有需要的对象中的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自路易体痴呆、多系统萎缩、单纯自主神经衰竭、带有突触核蛋白基因突变的遗传形式的帕金森病、与脑中异常α突触核蛋白沉积物相关的溶酶体贮积障碍、桑菲列普综合征和相关粘多糖病、伴有异常突触核蛋白积累的GlcCerase(GBA)突变。该方法包括向对象给予编码B3GalT4的核酸。
[0021]在本文描述的以上方面或任何其它方面的各种实施方式中，核酸被包含在工程化病毒、质粒或非病毒载体中。在某些实施方式中，工程化病毒是腺伴随病毒(AAV)。
[0022]在某些实施方式中，唾液酸酶Neu3的表达处于神经元特异性启动子的控制下。在某些实施方式中，B3GalT4的表达处于神经元特异性启动子的控制下。
[0023]在某些实施方式中，核酸包含与SEQ ID NO:2具有至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列。在某些实施方式中，核酸包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列。
[0024]在某些实施方式中，工程化病毒被通过颅内立体定位注射(intracranial stereotaxicinjection)给予对象。
[0025]在某些实施方式中，核酸在纳米颗粒或外来体中被给予。
[0026]在某些实施方式中，向疾病或障碍已呈晚期后的对象给予核酸。在某些实施方式中，向处于疾病或障碍早期阶段的对象给予核酸。
附图说明
[0027]以下对本专利技术优选实施方式的详细描述将在结合附图阅读时被更好地理解。为示例本专利技术，在附图中显示了目前优选的实施方式。然而，应理解，本专利技术不限于附图中所示的实施方式的精确布置和手段。
[0028]图1A
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1C示例了早期起始GM1给予(在AAV
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A53Tα
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突触核蛋白注射后24小时开始)
对自发性前肢使用和纹状体多巴胺水平的保护作用。图1A显示，在AAV
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A53Tα
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突触核蛋白注射后3周，盐水处理的动物(N＝15)倾向于使用与注射同侧的肢体，并且这种反应在病毒注射后6周被持续观察到。在AAV
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A53Tα
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突触核蛋白注射后24小时开始接受GM1给予的动物(N＝21)中，在注射后3周也倾向于使用与注射同侧的肢体，但随着继续服用GM1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗有需要的对象中的路易体痴呆的方法，所述方法包括：向所述对象给予包含GM1或其衍生物的组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述GM1或其衍生物通过注射、口服地或鼻内地被给予。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述注射是腹膜内的。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述GM1或其衍生物是缀合的或工程化的。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包括药学上可接受的载剂。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述GM1或其衍生物在纳米颗粒或外来体中被给予。7.根据权利要求1所述的方法，其中向路易体痴呆已呈晚期后的所述对象给予包含GM1的所述组合物。8.根据权利要求1所述的方法，其中向处于路易体痴呆早期阶段的所述对象给予包含GM1的所述组合物。9.治疗有需要的对象中的多系统萎缩的方法，所述方法包括：向所述对象给予包含GM1或其衍生物的组合物。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述GM1或其衍生物通过注射、口服地或鼻内地被给予。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述注射是腹膜内的。12.根据权利要求9所述的方法，其中所述GM1或其衍生物是缀合的或工程化的。13.根据权利要求9所述的方法，其中所述GM1或其衍生物在纳米颗粒或外来体中被给予。14.根据权利要求9所述的方法，其中所述组合物进一步包括药学上可接受的载剂。15.根据权利要求9所述的方法，其中向多系统萎缩已呈晚期后的所述对象给予包含GM1的所述组合物。16.根据权利要求9所述的方法，其中向处于多系统萎缩早期阶段的所述对象给予包含GM1的所述组合物。17.治疗有需要的对象中的单纯自主神经衰竭的方法，所述方法包括：向所述对象给予包含GM1或其衍生物的组合物。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述GM1或其衍生物通过注射、口服地或鼻内地被给予。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述注射是腹膜内的。20.根据权利要求17所述的方法，其中所述GM1或其衍生物是缀合的或工程化的。21.根据权利要求17所述的方法，其中所述GM1或其衍生物在纳米颗粒或外来体中被给予。22.根据权利要求17所述的方法，其中所述组合物进一步包括药学上可接受的载剂。23.根据权利要求17所述的方法，其中向单纯自主神经衰竭已呈晚期后的所述对象给予包含GM1的所述组合物。24.根据权利要求17所述的方法，其中向处于自主神经衰竭早期阶段的所述对象给予包含GM1的所述组合物。
25.治疗有需要的对象中的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自带有突触核蛋白基因突变的遗传形式的帕金森病、与脑中异常α突触核蛋白沉积物相关的溶酶体贮积障碍、桑菲列普综合征和相关粘多糖病、伴有异常突触核蛋白积累的GlcCerase(GBA)突变，所述方法包括向所述对象给予包含GM1或其衍生物的组合物。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述GM1或其衍生物通过注射、口服地或鼻内地被给予。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述注射是腹膜内的。28.根据权利要求25所述的方法，其中所述GM1或其衍生物是缀合的或工程化的。29.根据权利要求25所述的方法，其中所述GM1或其衍生物在纳米颗粒或外来体中被给予。30.根据权利要求25所述的方法，其中所述组合物进一步包括药学上可接受的载剂。31.根据权利要求25所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：托马斯杰斐逊大学，
类型：发明
国别省市：