用作神经氨酸酶抑制剂的取代环戊烷化合物制造技术

一种下式化合物及其药学上可接受的盐： ＊＊＊ 式中 Ｘ是ＣＨ↓［２］、Ｏ或Ｓ； Ｒ↓［１］是Ｈ、ＯＨ、ＮＨ↓［２］或ＯＲ↓［１１］； Ｒ↓［９］是ＣＯ↓［２］Ｈ、ＳＯ↓［３］Ｈ、ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、ＮＯ↓［２］、其酯、或其盐； Ｒ↓［２］是Ｈ、ＮＨ＊Ｒ↓［５］、ＮＨ＊Ｒ↓［５］、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［５］、＊ＮＨＲ↓［５］、ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↓［５］、ＣＨ↓［２］＊Ｒ↓［５］或ＣＨ↓［２］＊Ｒ↓［５］； 每个Ｒ↓［３］和Ｒ↓［８］独立地为Ｈ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１０］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＲ↓［１０］、ＣＯＮ（Ｒ↓［１０］）↓［ｍ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［ｍ］、ＣＨ（Ｒ↓［１０］）↓［ｍ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］（Ｒ↓［１０］）↓［ｍ］、ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＲ↓［１０］）ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１０］、ＣＨ（ＯＲ↓［１０］）ＣＨ（ＯＲ↓［１０］）ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１０］、ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１０］、ＣＨ（ＯＲ↓［１０］）ＣＨ↓［２］ＮＨＲ↓［１０］、ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＲ↓［１０］）ＣＨ↓［２］ＮＨＲ↓［１０］、ＣＨ（ＯＲ↓［１０］）ＣＨ（ＯＲ↓［１０］）ＣＨ↓［２］ＮＨＲ↓［１０］、或ＮＲ↓［１０］Ｃ（＝ＮＲ↓［１０］）Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［ｍ］； 条件是Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［８］中至少一个不是Ｈ； Ｒ↓［４］是Ｈ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨ↓［２］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨＣ（＝ＮＲ↓［７］）ＮＨ↓［２］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＮ或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ↓［３］ Ｒ↓［５］是Ｈ、低级烷基、支链烷基、环烷基或ＣＦ↓［３］； Ｒ↓［７］是Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ↓［２］或ＮＯ↓［２］； Ｒ↓［１０］为Ｈ、低级烷基、低级烯基、支链烷基、环烷基、取代的环烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－取代芳基，而且当ｍ是２时，两个Ｒ↓［１０］基团还可相互连接形成Ｎ－杂环； Ｒ↓［１１］是低级烷基、支链烷基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］芳基； ｍ是１或２；和 ｎ是０－４；而且 进一步的条件是，当Ｘ为Ｏ或Ｓ时，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［８］不是ＣＨ（ＯＲ↓［１０］）ＣＨ（ＯＲ↓［１０］）ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１０］。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors

\u4e00\u79cd\u4e0b\u5f0f\u5316\u5408\u7269\u53ca\u5176\u836f\u5b66\u4e0a\u53ef\u63a5\u53d7\u7684\u76d0\uff1a \uff0a\uff0a\uff0a \u5f0f\u4e2d \uff38\u662f\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\u3001\uff2f\u6216\uff33\uff1b \uff32\u2193\uff3b\uff11\uff3d\u662f\uff28\u3001\uff2f\uff28\u3001\uff2e\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\u6216\uff2f\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff11\uff3d\uff1b \uff32\u2193\uff3b\uff19\uff3d\u662f\uff23\uff2f\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff28\u3001\uff33\uff2f\u2193\uff3b\uff13\uff3d\uff28\u3001\uff30\uff2f\u2193\uff3b\uff13\uff3d\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\u3001\uff2e\uff2f\u2193\uff3b\uff12\uff3d\u3001\u5176\u916f\u3001\u6216\u5176\u76d0\uff1b \uff32\u2193\uff3b\uff12\uff3d\u662f\uff28\u3001\uff2e\uff28\uff0a\uff32\u2193\uff3b\uff15\uff3d\u3001\uff2e\uff28\uff0a\uff32\u2193\uff3b\uff15\uff3d\u3001\uff2e\uff28\uff33\uff2f\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff32\u2193\uff3b\uff15\uff3d\u3001\uff0a\uff2e\uff28\uff32\u2193\uff3b\uff15\uff3d\u3001\uff33\uff2f\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff2e\uff28\uff32\u2193\uff3b\uff15\uff3d\u3001\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff0a\uff32\u2193\uff3b\uff15\uff3d\u6216\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff0a\uff32\u2193\uff3b\uff15\uff3d\uff1b \u6bcf\u4e2a\uff32\u2193\uff3b\uff13\uff3d\u548c\uff32\u2193\uff3b\uff18\uff3d\u72ec\u7acb\u5730\u4e3a\uff28\u3001\uff08\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4e\uff3d\uff23\uff2f\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff32\u2193\uff3b\uff11 \uff10\uff3d\u3001\uff08\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4d\uff3d\uff2f\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\u3001\uff23\uff2f\uff2e\uff08\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4d\uff3d\u3001\uff08\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4e\uff3d\uff2e\uff08\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4d\uff3d\u3001\uff23\uff28\uff08\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4d\uff3d\u3001\uff08\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4e\uff3d\uff08\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4d\uff3d\u3001\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff23\uff28\uff08\uff2f\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\uff09\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff2f\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\u3001\uff23\uff28\uff08\uff2f\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\uff09\uff23\uff28\uff08\uff2f\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\uff09\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff2f\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\u3001\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff2f\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\u3001\uff23\uff28\uff08\uff2f\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\uff09\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff2e\uff28\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\u3001\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff23\uff28\uff08\uff2f\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\uff09\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff2e\uff28\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\u3001\uff23\uff28\uff08\uff2f\uff32 \u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\uff09\uff23\uff28\uff08\uff2f\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\uff09\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff2e\uff28\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\u3001\u6216\uff2e\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\uff23\uff08\uff1d\uff2e\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\uff09\uff2e\uff08\uff32\u2193\uff3b\uff11\uff10\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4d\uff3d\uff1b \u6761\u4ef6\u662f\uff32\u2193\uff3b\uff12\uff3d\u3001\uff32\u2193\uff3b\uff13\uff3d\u548c\uff32\u2193\uff3b\uff18\uff3d\u4e2d\u81f3\u5c11\u4e00\u4e2a\u4e0d\u662f\uff28\uff1b \uff32\u2193\uff3b\uff14\uff3d\u662f\uff28\u3001\uff08\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4e\uff3d\uff2f\uff28\u3001\uff08\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4e\uff3d\uff2e\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\u3001\uff08\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4e\uff3d\uff23\uff08\uff1d\uff2e\uff28\uff09\uff2e\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\u3001\uff08\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4e\uff3d\uff2e\uff28\uff23\uff08\uff1d\uff2e\uff32\u2193\uff3b\uff17\uff3d\uff09\uff2e\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\u3001\uff08\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4e\uff3d\uff23\uff2e\u6216\uff08\uff23\uff28\u2193\uff3b\uff12\uff3d\uff09\u2193\uff3b\uff4e\uff3d\uff2e\u2193\uff3b\uff13\uff3d \uff32\u2193\uff3b\uff15\uff3d\u662f\uff28\u3001\u4f4e\u7ea7\u70f7\u57fa\u3001\u652f\u94fe\u70f7\u57fa\u3001\u73af\u70f7\u57fa Or CF: 3; R: 7 H, OH, CN, NH: 2 or NO: 2; R: 10 cycloalkyl H, lower alkyl, lower alkenyl, branched alkyl, cycloalkyl, substituted, (CH: 2) the decrease of N aryl, (CH: 2): n - substituted aryl, and when m is 2, two R: 10 groups can be connected together to form N - R: 11 heterocyclic; is lower alkyl, branched alkyl or (CH: 2 \): m aryl; m is 1 or 2; and N is 0 to 4; and further the condition is that when X is O or S, R: 3 and R: 8 CH (OR: 10) CH (OR: 10) CH: 2 OR : 10.

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可用作神经氢酸酶抑制剂的新颖的取代环戊烷化合物及其衍生物，涉及可用于预防、治疗或改善病毒性、细菌性或其他感染的含有该化合物的组合物，以及该化合物的使用方法。本专利技术还涉及制备本专利技术新颖的取代环戊烷化合物的新颖中间体或前体。
技术介绍
尽管有大量信息，流感仍是人、低等哺乳动物和鸟类的潜在的毁灭性疾病。一旦开始传染，就没有有效的疫苗，也没有治疗方法。流感病毒由8段单链RNA构成，它们被有序地包装在病毒粒子(virion)中。每一段编码主病毒蛋白质中的一种。复制复合体被一层膜所包裹，该膜由与脂双层相连的基质蛋白质所构成。包埋在脂双层中的是两个表面糖蛋白刺突，即血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。该病毒所有的基因都已被克隆，而且表面糖蛋白的三维结构也已被确定。流感病毒不断地在中和抗体所针对的两个表面抗原HA和NA中发生抗原变异。因此，疫苗和主体的天然免疫系统并不十分有效。目前，注意力被转向寻找作用于病毒粒子其他位点的其他潜在抗病毒剂。本专利技术涉及可用于抑制病毒表面酶NA的新颖化合物。此外，许多其他生物体携带NA。这些具有NA的生物体中的许多种类也是人和/或哺乳动物的主要病原体，其中包括霍乱弧菌(Vibraeo cholerae)、产气荚膜梭状芽胞杆菌(Clostridium perfringes)、肺炎链球菌、Arthrobactersialophilas，和其他病毒如副流感病毒、腮腺炎病毒、新城疫病毒、鸡瘟病毒(fowl plague virus)和仙台病毒。本专利技术化合物也可用于抑制这些生物体的NA。在病毒中，NA是四聚体，它由四个大致球形的亚基和中央相连杆(stalk)构成，该杆具有疏水区并由此被包埋在生物体的膜中。已提出NA有数种功能。该酶催化切割末端唾液酸和相邻糖基之间的α-酮苷键。去除唾液酸会减低粘度并允许病毒进入上皮细胞。NA还摧毁宿主细胞上的HA受体，从而允许将子代病毒颗粒从被感染的细胞中释放出来。研究表明，对于主要的流感病毒株而言，流感的神经氨酸酶的活性位点基本上没有改变。例如，通过A和B亚型流感的序列比较，显示出具有关键结构和功能作用的保守残基。尽管序列同源性仅约30％，但是许多起催化的残基是保守的。此外，A和B型流感的神经氨酸酶的三维结构已经被确定。将各种结构叠加后，显示出活性位点的结构极其相似。因为在所有已知A型流感的目前已经被测序的神经氨酸酶中，活性位点的氨基酸残基是保守的，因此可以根据神经氨酸酶的三维结构，来设计有效针对不同A和/或B型流感病毒株的神经氨酸酶的抑制剂。一般，NA的作用被认为是与病毒移向和离开感染位点有关。可抑制神经氨酸酶活性的化合物可以保护主体免受感染，和/或一旦被感染就治愈主体。本专利技术的另一目的是提供一种使用本专利技术化合物用于治疗和/或治愈病毒性感染的方法。已知神经氨酸的类似物，如2-脱氧-2,3-二脱氢-N-乙酰基神经氨酸(DANA)及其衍生物，可以在体外抑制HA；然而，这些化合物在体内是无活性的。Palese和Schulman,CHEMOPROPHYLAXIS AND VIRUS INFECTION OF THE UPPERRESPIRATORY TRACT,Vol.1(J.S.Oxford编)，CRC Press,1977,ps 189-205。Von Itzstein等人描述了下式的α-D-神经氨酸的环己烷类似物及其药物盐，它们被用作抗病毒剂 式中A在式(a)中是O、C、或S，在式(b)中为N或C；R1是CO2H、PO3H2、NO2、SO2H、SO3H、四唑基-、CH2CHO、CHO或CH(CHO)2；R2是H、OR6、F、Cl、Br、CN、NHR6、SR6或CH2X，其中X是NHR6、卤原子或OR6；R3和R3′是H、CN、NHR6、SR6、=NOR6、OR6、胍基、NR6；R4是NHR6、SR6、OR6、CO2R6、NO2、C(R6)3、CH2CO2R6、CH2NO2或CH2NHR6；R5是CH2YR6、CHYR6CH2YR6或CHYR6CHYR6CH2YR6；R6是H、酰基、烷基、烯丙基或芳基；Y是O、S、NH或H。此外，在美国专利5,453,533中提出了可作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的一类苯衍生物，其他各种化合物公开于美国专利申请08/413,886中。Yamamoto等人描述了具有神经氨酸酶抑制活性的各种唾液酸异构体(Synthesis of SialicAcid Isomers With Inhibitory Activity Against Neuraminidase,TETRAHEDRONLETTERS,vol.33,No.39,pp.5991-5794,1992)。Gilead Sciences,Inc的WO 96/26933描述了可能作为神经氨酸酶抑制剂的某些6元环化合物。然而，这些文献中没有一篇公开过本专利技术的环戊烷衍生物。专利技术概述本专利技术一方面涉及下式化合物及其药学上可接受的盐 式中X是CH2、O或S；R1是H、OH、NH2或OR11；R9是CO2H、SO3H、PO3H2、NO2、其酯、或其盐；R2是H、 NHSO2R5、 SO2NHR5、 或 每个R3和R8独立地为H、(CH2)nCO2R10、(CH2)mOR10、CON(R10)m、(CH2)nN(R10)m、CH(R10)m、(CH2)n(R10)m、CH2CH(OR10)CH2OR10、CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10、CH2OR10、CH(OR10)CH2NHR10、CH2CH(OR10)CH2NHR10、CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10、或NR10C(=NR10)N(R10)m；条件是R2、R3和R8中至少一个不是H；R4是H、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nC(=NH)NH2、(CH2)nNHC(=NR7)NH2、(CH2)nCN或(CH2)nN3；R5是H、低级烷基、支链烷基、环烷基或CF3；R7是H、OH、CN、NH2或NO2；每个R10独立地为H、低级烷基、低级烯基(allkylene)、支链烷基、环烷基、取代的环烷基、(CH2)n芳基、(CH2)n-取代芳基，而且当m是2时，两个R10基团还可相互连接形成N-杂环；R11是低级烷基、支链烷基或(CH2)m芳基；m是1或2；和n是0-4；而且进一步的条件是，当X为O或S时，R3和R8不是CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10。本专利技术还涉及用于抑制流感病毒神经氨酸酶的组合物，它含有药学上可接受的载体和抑制流感病毒神经氨酸酶有效量的上述化合物。本专利技术的另一方面涉及一种抑制流感病毒的方法，它包括向需要的病人施用抑制流感病毒神经氨酸酶有效量的上述化合物。本专利技术的又一方面涉及治疗流感病毒感染，它包括向需要病人施用抑制流感病毒神经氨酸酶有效量的上述化合物。本专利技术还涉及生产上述化合物的方法。实施专利技术的最佳方式和各种方式本专利技术一方面涉及下式化合物及其药学上可接受的盐 式中X是CH2、O或S；R1是H、OH、NH2或OR11；R9是CO2H、SO3H、PO3H2、NO2、其酯、或其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1．一种下式化合物及其药学上可接受的盐式中X是CH2、O或S；R1是H、OH、NH2或OR11；R9是CO2H、SO3H、PO3H2、NO2、其酯、或其盐；R2是H、NHSO2R5、SO2NHR5、或每个R3和R8独立地为H、(CH2)nCO2R10、(CH2)mOR10、CON(R10)m、(CH2)nN(R10)m、CH(R10)m、(CH2)n(R10)m、CH2CH(OR10)CH2OR10、CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10、CH2OR10、CH(OR10)CH2NHR10、CH2CH(OR10)CH2NHR10、CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10、或NR10C(=NR10)N(R10)m；条件是R2、R3和R8中至少一个不是H；R4是H、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nC(=NH)NH2、(CH2)nNHC(=NR7)NH2、(CH2)nCN或(CH2)nN3；R5是H、低级烷基、支链烷基、环烷基或CF3；R7是H、OH、CN、NH2或NO2；R10为H、低级烷基、低级烯基、支链烷基、环烷基、取代的环烷基、(CH2)n芳基、(CH2)n-取代芳基，而且当m是2时，两个R10基团还可相互连接形成N-杂环；R11是低级烷基、支链烷基或(CH2)m芳基；m是1或2；和n是0-4；而且进一步的条件是，当X为O或S时，R3和R8不是CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10。2．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述低级烷基含有约1-8个碳原子；所述低级烯基含有约2-8个碳原子。3．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述低级烷基含有约1-3个碳原子；所述低级烯基含有约2-3个碳原子。4．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述烷基选自下组甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环戊基和环己基；芳基选自下组苯基或烷基取代的芳基；取代的环烷基在环中含有3-8个碳原子而且被1或2个有1-6个碳原子的烷基、羟基或两者所取代；烯基选自下组乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和环戊烯基。5．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述盐是与选自下组的酸所形成的盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-p-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。6．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述盐是钠盐或铵盐。7．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，它是顺式-3-[(甲基羰基氨基)甲基]环戊烷甲酸或其盐。8．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，它是反式-3-氨基-c-4-(甲基羰基氨基)甲基-r-环戊烷甲酸或其盐。9．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，它是反式-3-{[(氨基)(亚氨基)甲基]氨基}-c-4-[(甲基羰基氨基)甲基]环戊烷-r-甲酸或其盐。10．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，它是4β-{[(氨基)(亚氨基)甲基]氨基}-3α-[(2-羟基-1-甲基羰基氨基)乙基]-1-环戊烷甲酸或其盐。11．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，它是3β-{[(氨基)(亚氨基)甲基]氨基}-4α-[(2-羟基)(1-甲基羰基氨基)乙基]环戊烷-r-甲酸钠。12．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，它是反式-3-氨基-反式-1-羟基-顺式-4[(羟甲基)(甲基羰基氨基)甲基]环戊烷-r-甲酸或其盐。13．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，它是反式-3-{[(氨基)(亚氨基)甲基]氨基}-反式-1-羟基-顺式-4-[(2-羟甲基)(1-甲基羰基氨基)乙基]环戊烷-r-甲酸或其盐。14．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，它是3β-氨基-4α-[(1-甲基羰基氨基)(2,3,4-三羟基)丁基]环戊烷甲酸或...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·S·巴比，P·昌德，J·A·蒙哥马利，
申请(专利权)人：生物晶体药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：