取代的喹唑啉制造技术

技术编号:7137268 阅读:205 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及发现选择性血小板减少剂阿那格雷的3-和5-取代的类似物,其具有降低的心血管副作用潜在性,因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中带来改善的患者顺应性和安全性。更具体地,本发明专利技术涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物,其具有下面示出的通式,其中取代基具有权利要求1中所定义的含义,并且所述衍生物具有在人中作为血小板减少剂的功用。本发明专利技术的化合物通过抑制巨核细胞生成、并因此抑制血小板的形成而发挥作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及发现选择性血小板减少剂阿那格雷(anagrelide)的3_和5_取 代的类似物,其具有降低的心血管副作用潜在性,因此应该在骨髓增生性疾病的治疗 中带来改善的患者顺应性和安全性。更具体地,本专利技术涉及某些咪唑并喹唑啉衍生 物,其具有在人中作为血小板减少剂的功用。本专利技术的化合物通过抑制巨核细胞生成 (megakaryocytopoeisis)、并因此抑制血小板的形成而发挥作用。
技术介绍
盐酸阿那格雷(Agrylin . ,Xagrid )是新型口服咪唑并喹唑啉,其在人类中选 择性减少血小板计数,并且在治疗骨髓增生性疾病(MPD)中用于该目的,所述骨髓增生性 疾病(MPD)例如为原发性血小板增多症(ET),其中增加的血小板计数可使患者处于增加的 血栓风险中。阿那格雷,6,7_ 二氯-1,5-二氢咪唑并-喹唑啉-2(3 )-酮的化学结构在下式中以盐酸一水合物示出权利要求1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1和R2独立地选自H;氰基;Cp6烷基、SCp6烷 基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_8环烷基,其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基基团可以任选地被1 至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、CV4烷基磺酰基和COOH的基团取代;羟基烷 基;Cp6羧基烷基和硫化物;或者R1和R2与它们连接的碳一起形成C3_8碳环,所述C3_8碳环可以任选地被1至5个 独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、Cy卤代烷基、CV4烷基磺酰基和COOH的基团取代;或者R1和R2与它们连接的碳一起表示C2_6烯基或CV6炔基基团,所述C2-6烯基或CV6 炔基通过双键结合至其连接的环,并且任选地被独立地选自商素、羟基、氰基、C1^4商代烷基 和COOH的1至3个基团取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中R3和R4独立地选自H;氰基;Cp6烷基、 SCV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_8环烷基,其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基基团可以任 选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、Cy烷基磺酰基和COOH的基团取代;CV6 羟基烷基、C1^6羧基烷基和硫化物;或者R3和R4与它们连接的碳一起形成C3_8碳环,所述C3_8碳环可以任选地被1至5个 独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、Cy卤代烷基、CV4烷基磺酰基和COOH的基团取代;或者R3和R4 —起表示C2_6烯基或C2-6炔基基团,所述C2-6烯基或C2-6炔基基团通过双 键结合至其连接的环,并且任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、Cy卤代烷基和COOH的1 至3个基团取代。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R3是H或Cp6烷基。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R4是H或Cp6烷基。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中V、W、X和Y中的一个是-N =,并且其余各自独立地为-C (R5)=。7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中V、W、X和Y中的两个是-N=,并 且其余各自独立地为-C(Rs)=。8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中V是键,W、X和Y中的一个是-0-, 并且其余各自独立地为-C (R5)=。9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中V是键,W、X和Y中的一个是-S-, 并且其余各自独立地为-C (R5)=。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R5选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝 基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基和甲基磺 酰基。11.根据权利要求10所述的化合物,其中R5选自氢、氟、氯、溴和碘。12.根据权利要求11所述的化合物,其中R5是氢。13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中R9是H、甲基或钠。14.根据权利要求13所述的化合物,其中R9是H。15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中Rki是CV6烷基。16.药物组合物,包含权利要求1至15中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上 可接受的盐或溶剂化物、以及药学上可接受的稀释剂或载体,所述药物组合物可以适用于 口服、胃肠外或局部给药。17.用作药物的权利要求1至15中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受 的盐或溶剂化物、或含有前述中的任一种的药物组合物。18.权利要求1至15中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 化物在制备用于治疗选自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的药物中的用途。19.在人中治疗选自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法,所述方法包括 使用有效量的权利要求1至15中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 或溶剂化物、或使用含有前述中的任一种的药物组合物治疗所述人。20.权利要求1至15中任一项所定义的式(I)的化合物用于减少血小板计数的用途。全文摘要本专利技术涉及发现选择性血小板减少剂阿那格雷的3-和5-取代的类似物,其具有降低的心血管副作用潜在性,因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中带来改善的患者顺应性和安全性。更具体地,本专利技术涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物,其具有下面示出的通式,其中取代基具有权利要求1中所定义的含义,并且所述衍生物具有在人中作为血小板减少剂的功用。本专利技术的化合物通过抑制巨核细胞生成、并因此抑制血小板的形成而发挥作用。文档编号C07D475/04GK102076685SQ200980125159 公开日2011年5月25日 申请日期2009年5月13日 优先权日2008年5月16日专利技术者伯纳德·戈尔丁, 基姆·赫尔斯特, 彼得·希卡拉, 理查德·富兰克林 申请人:夏尔有限责任公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物  *** (Ⅰ)  其中:  V、W、X和Y中的一个或两个是-N=,并且其余各自独立地为-C(R↑[5])=;或者V是键,W、X和Y中的一个是-O-、-N(R↑[5])-或-S-,并且其余各自独立地为-C(R↑[5])=;  R↑[1]、R↑[2]、R↑[3]和R↑[4]独立地表示氢或阻断基团,所述阻断基团发挥作用以直接或间接在R↑[1]和R↑[2]连接的碳原子处阻止代谢反应;  或者R↑[1]和R↑[2]、和/或R↑[3]和R↑[4]与它们连接的碳一起形成阻断基团,所述阻断基团发挥作用以直接或间接在R↑[1]和R↑[2]连接的碳原子处阻止代谢反应,基团R↑[1]至R↑[4]中的其余部分是氢;  R↑[5]选自氢、R↑[a]和R↑[b];  R↑[9]是氢、C↓[1-6]烷基或者Ⅰ族或Ⅱ族金属离子;  R↑[10]选自:氢、C↓[1-6]烷基、C↓[2-6]烯基、C↓[2-6]炔基和C↓[3-8]环烷基,其中C↓[1-6]烷基、C↓[2-6]烯基、C↓[2-6]炔基和C↓[3-8]环烷基中的每一个可以任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C↓[1-4]烷基磺酰基和COOH的基团取代;或者R↑[10]是药学上可接受的阳离子;  Z是O或S;  R↑[a]选自C↓[1-6]烷基和C↓[2-6]烯基,所述C↓[1-6]烷基和C↓[2-6]烯基中的任一个任选地被1、2、3、4或5个R↑[b]取代;  R↑[b]选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-OR↑[c]、-C(O)R↑[c]、-C(O)OR↑[c]、-OC(O)R↑[c]、-S(O)↓[l]R↑[c]、-N(R↑[c])R↑[d]、-C(O)N(R↑[c])R↑[d]、-N(R↑[c])C(O)R↑[d]、-S(O)↓[l]N(R↑[c])R↑[d]和-N(R↑[c])S(O)↓[l]R↑[d];  R↑[c]和R↑[d]各自独立地为氢或R↑[e];  R↑[e]选自C↓[1-6]烷基和C↓[2-6]烯基,所述C↓[1-6]烷基和C↓[2-6]烯基中的任一个任选地被1、2、3、4或5个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C↓[1-6]烷氧基;和  l是0、1或2;  前提都是R↑[1]、R↑[2]、R↑[3]和R↑[4]不全是氢。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:伯纳德·戈尔丁
申请(专利权)人:夏尔有限责任公司
类型:发明
国别省市:US

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