本发明专利技术涉及通过Ａ表的化合物或其盐对α７烟碱型乙酰胆碱受体（ｎＡＣｈＲ）进行调节，所述化合物可以Ｎ－［（２－三氟甲基－１Ｈ－吲哚－５－基）甲基］－５－（三氟甲基）－２－嘧啶甲酰胺代表。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为α 7烟碱型乙酰胆碱受体亚型调节剂的吲哚衍生物本专利技术涉及对α 7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)具有调节活性的新的吲哚衍生 物。本专利技术也涉及所述衍生物在治疗由a7nAChR介导的疾病和病症中的用途。另外，本发 明涉及包含所述衍生物的组合物及其制备方法。神经递质乙酰胆碱(ACh)与胆碱能受体结合，使哺乳动物体内的离子通道开放。 中枢神经系统(CNQ包括两种类型的ACh受体毒蕈碱受体和nAChRs。nAChRs是包含五种 亚单元的配体门控离子通道(综述参见Colquhon等，(1997) Advances in Pharmacology 39,191-220 ；Williams 等，(1994)Drug News & Perspectives 7,205-223 ；Doherty 等， (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30，41-50)。nAChR基因家族可分为两组 编码β亚单位的那些基因和编码α亚单位的那些基因(综述参见Karlin & Akabas (1995) Neuron 15，1231-1244 ;Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16，403-443)。α 亚单元中的 三种α 7、α 8和α 9当单独表达时能形成功能性受体以及形成同源寡聚受体。研究表明神经元烟碱受体在调节神经传递、认知、感觉门控和焦虑中起重要的 作用(Zarei 等，Neuroscience 1999，88，755-764，Frazier 等，J. Neurosci. 1998，18， 8228-8235，Radcliffe等，J. Neurosci. 1998，18，7075_7083，Minana等，Neuropharmacology 1998,37,847-857，Albuquerque 等，Toxicol. Lett. 1998，102—103，211—218，Neubauer，等， Neurology 1998，51，1608-1612， Stevens 等，Psychopharmacology 1998，136，320-327， Adler等，Schizophrenia Bull. 1998，24，189-202.)；因此，人们对于将调节这些受体的化 合物用于治疗CNS疾病具有兴趣。α 7受体在精神分裂症病因中所起作用的相关研究(Freedman等， Psychopharmacology (2004)，174(1),54-64)证实，α 7基因座和代表精神分裂症主要内在 表型的感觉门控缺乏之间存在关联。患者的这些门控缺乏通过与α7作用具有药理学一致 性的烟碱得到暂时缓解(reverse)。另外在动物模型中，前脑胆碱能传入损伤或α 7受体 的药理学阻断引发类似的感觉门控缺乏，其在α7受体表达减少的近交小鼠品系中也很明 显。据报道，烟碱在受损伤动物和近交小鼠品系中使缺乏正常化，再次利用了与α 7受体相 匹配的药理学活性。已经有报道α7受体的药理学阻断损伤了啮齿动物的短期工作记忆， 而受体活化提高了同一样本的效能，因此意味着α 7受体为提高认知能力的靶点。α 7nAChRs的特征在于它们的快速活化动力学与其它亚型相比具有对Ca2+的高 渗透性(Delbono 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997,280,428-438.)，并且在与激动剂接触 后显示出快速脱敏作用(Castro 等，Neurosci. Lett. 1993，164，137-140，Couturier 等， Neuron 1990，5，847-856，Alkondon 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994，271，494-506)。利用 α 7激动剂的治疗可引起很多问题，因为乙酰胆碱和烟碱在受体阻断和/或脱敏作用前都 显示活化，因此利用激动剂进行的长期治疗可适当导致明显的拮抗作用。另外，激动剂已经 显示出与受体的脱敏状态具有极高的亲和性(affinity)，因此在受体活化阈值之下的浓度 调节受体脱敏作用(Briggs 和 McKenna. Neuropharmacology 1998 37,1095-1102)。利用正向的别构调节剂(PAM)进行治疗能克服这个问题。PAMs提高了通过内源或 外源激动剂介导的a7nAChR的活性，而没有凭借自身(即没有激动剂)激活受体。已经报道了大量 PAMs (Lightfoot 等，Progress in medicinal chemistry 46 :131_71，2008)。根据第一方面，本专利技术提供了选自下述的A表的化合物N-_5_ (三氟甲基)_2_嘧啶甲酰胺；N-_5_ (氯)_2_嘧啶甲酰胺；6--N-{甲基}_3_吡啶甲 酰胺；5-(甲氧基)-N-{甲基}_2_吡嗪甲酰胺；6-(苯氧基)-N-{甲基}_3_吡啶甲酰胺；2--N-{甲基}_5_嘧啶甲 酰胺；N-_5_ 甲基哌啶)_2_嘧啶甲酰胺；4-(1H-吡唑-3基)-N-{甲基}苯甲酰胺；4--N-{甲基}苯甲酰胺；4-(1，3-噻唑-2-基)-Ν-{甲基}苯甲酰胺；4-(4Η_1，2，4-三唑-4-基)-Ν-{甲基}苯甲酰 胺；4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)-N-{甲基}苯甲酰 胺；4- (6-氯-3-哒嗪基)-N- {甲基}苯甲酰胺； 6- (1Η-1,2,4-三唑 基)_N_ {甲基} _3_ 吡 啶甲酰胺；6- (1Η-吡唑-1-基)-N- {甲基} _3_吡啶甲酰 胺；Ν-{甲基}_2，3' _联吡啶_5_甲酰胺;6-苯基-N- {甲基} _3_吡啶甲酰胺；5-氯-N-{甲基}_2_吡嗪甲酰胺；6-(三氟甲基)-N-{甲基}_3_哒嗪甲酰胺；6--N-{甲基}_3_吡啶甲 酰胺；5--N-{甲基}_2_吡嗪甲 酰胺；5-(3-吡啶基)-N-{甲基}_2_吡嗪甲酰胺；N-_5_ (N，，N-二甲基)_2_嘧啶甲酰胺；N-_5_ Q，2，2_三氟乙氧基)_2_嘧啶甲酰 胺；和N--5-(三氟甲基)-2-嘧啶甲酰胺；或它们的盐。A表的化合物可形成药学上可接受的盐，如与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，与羧酸或有机磺酸形成的无毒酸加成盐。实例包括HCl盐、HBr盐、HI盐、硫 酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、醋酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐、延胡 索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、右旋樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、 乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。关于适合的药学上可接受的盐的综述 参见 Berge 等，J. Pharm, Sci.，66，1-19，1977 ；P L Gould，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217 ；禾口 Bighley 等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc，New York 1996，Volume 13，453_497 页。在一个实施方案本文档来自技高网...
【技术保护点】
Ａ表所示的化合物： Ｎ－［（２－三氟甲基－１Ｈ－吲哚－５－基）甲基］－５－（三氟甲基）－２－嘧啶甲酰胺； Ｎ－［（２－三氟甲基－１Ｈ－吲哚－５－基）甲基］－５－（氯）－２－嘧啶甲酰胺； ６－［３－（乙氧基）苯基］－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝－３－吡啶甲酰胺； ５－（甲氧基）－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝－２－吡嗪甲酰胺； ６－（苯氧基）－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝－３－吡啶甲酰胺； ２－［３－（乙氧基）苯基］－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝－５－嘧啶甲酰胺； Ｎ－［（２－三氟甲基－１Ｈ－吲哚－５－基）甲基］－５－（４－甲基哌啶）－２－嘧啶甲酰胺； ４－（１Ｈ－吡唑－３－基）－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝苯甲酰胺； ４－［４－氰基－５－（三氟甲基）－１Ｈ－吡唑－１－基］－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝苯甲酰胺； ４－（１，３－噻唑－２－基）－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝苯甲酰胺； ４－（４Ｈ－１，２，４－三唑－４基）－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝苯甲酰胺； ４－（１Ｈ－１，２，４－三唑－３－基）－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝苯甲酰胺； ４－（６－氯－３－哒嗪基）－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝苯甲酰胺； ６－（１Ｈ－１，２，４－三唑－１－基）－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝－３－吡啶甲酰胺； ６－（１Ｈ－吡唑－１－基）－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝－３－吡啶甲酰胺； Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝－２，３′－联吡啶－５－甲酰胺； ６－苯基－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝－３－吡啶甲酰胺； ５－氯－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝－２－吡嗪甲酰胺； ６－（三氟甲基）－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝－３－哒嗪甲酰胺； ６－［２－（甲氧基）苯基］－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝－３－吡啶甲酰胺； ５－［３－（乙氧基）苯基］－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝－２－吡嗪甲酰胺； ５－（３－吡啶基）－Ｎ－｛［２－（三氟甲基）－１Ｈ－吲哚－５－基］甲基｝－２－吡嗪甲酰胺； Ｎ－［（２－三氟甲基－１Ｈ－吲哚－５－基）甲基］－５－（Ｎ’，Ｎ－二甲基）－２－嘧啶甲酰胺； Ｎ－［（２－三氟甲基－１Ｈ－吲哚－５－基）甲基］－５－（２，２，２－三氟乙氧基）－２－嘧啶甲酰胺； Ｎ－［（１－甲基－２－三氟甲基吲哚－５－基）甲基］－５－（三氟甲基）－２－嘧啶甲酰胺； 或其盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：凯文·丁尼尔，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB
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