本发明专利技术涉及吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体、包含有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的组合物、和治疗或预防病症（例如抑郁症和尼古丁依赖）的方法，该方法包括向需要的动物施用有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及结合烟碱乙酰胆碱受体的吡啶基化合物、包含有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体的组合物、用于治疗或预防神经性或精神性病症或用于辅助戒烟的方法， 该方法包括向需要的动物施用有效量的吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体。
技术介绍
烟碱乙酰胆碱受体(“nAChR”)是在多种组织的浆细胞膜中发现的配体-门控的离子通道，包括神经肌接点处的骨骼肌、周围神经系统和中枢神经系统。烟碱配体传统上分类为激活通道功能的激动剂(或部分激动剂)，或者阻断通道功能的竞争性或非竞争性拮抗齐U。配体例如乙酰胆碱和烟碱是激动剂，其通过下列方式发挥作用结合并完成nAChR的打开，然后允许阳离子流入细胞以产生刺激性应答。nAChR还可存在于脱敏状态，其中在激动剂存在下通道功能被阻断。慢性烟碱暴露与nAChR的脱敏和失活有关。nAChR是用于治疗中枢和周围神经系统障碍的潜在治疗靶，包括神经退行性疾病 (例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏症)、年龄相关的或疾病相关的认知障碍、运动障碍、图洛特氏综合征、精神分裂症、注意力不足多动症、抑郁症、焦虑症、情绪障碍、疼痛和甲基苯丙胺成瘾。另外，nAChR是生物底物，通过该底物烟碱在体内发挥作用。研究已经表明烟草使用由尼古丁成瘾驱动，部分因为烟碱对于脑功能的有益作用，例如稳定情绪和感情并产生促-认知(pro-cognitive)和促-注意的效果。流行病学研究已经表明，具有认知或情绪障碍的人通常是烟碱依赖性的，这明显地暗示烟碱使用是治疗这些障碍的自我用药。因此，nAChR是治疗或预防尼古丁成瘾的潜在靶。而且，脑中的烟碱乙酰胆碱受体被认为不仅在选择的基因座处的胆碱能神经传递中发挥作用，而且在通过其他化学信使(例如多巴胺、去甲肾上腺素或5-羟色胺)进行的神经传递的调节中更全面地发挥作用，因此可以在不直接源于胆碱能神经传递的不规则性的中枢和周围神经系统障碍中发挥作用。烟碱乙酰胆碱受体通道存在为一族亚型，各亚型由被16种哺乳动物基因中的一种编码的蛋白亚单元的均或异五聚体构成。各nAChR亚型具有独特的生物物理学、生理学和药理学特征。另外，各nAChR亚型具有独特的组织、区域、细胞和亚细胞定位图案。例如， 中枢神经系统中主要nAChR亚型是α 4β 2亚型，其由已知以2 3比装配的α4和β2蛋白亚单元构成。α 4 β 2nAChR以高亲和性结合烟碱。特定nAChR亚型的亚单元组成、表征和定位图案的发现展现了用于在新型化合物的药物发现中的机会，该化合物可被施用以通过选择性调节在靶组织中主要发现的特定受体亚型的活性来治疗中枢和周围神经系统障碍或辅助戒烟。亚型-选择性药物还具有下列潜力降低副作用，和为帮助鉴定和识别由特定受体亚型介导的功能和应答的重要工具。公幵文献 Holladay et al.的"Neuronal nicotinic acetylcholine receptorsas targets for drug discovery" (J. Med. Chem. 40 (26) :4169-4194(1997))描述了不同 nAChR亚型的特性，并且讨论了开发nAChR的选择性激动剂和拮抗剂的潜力。美国专禾IjNo. 5，629，325,6, 127，386 和 6，437，138 与 PCT 国际公开 No. WO 97/46554 (Lin et al.)描述了用于控制化学突触传递的3-吡啶基氧基甲基杂环醚化合物。PCT国际公开No. WO 2005/000806 A2描述了烟碱乙酰胆碱受体的配体以及它们的制备和使用方法。美国专利No. 6，277，855 (Yerxa)描述了使用烟碱乙酰胆碱受体激动剂治疗干眼病的方法。PCT 国际公开 No. WO 2006/125641 A2 和 WO 07/085565 Al 描述了使用 3-吡啶基衍生物杀虫剂的方法。PCT 国际公开 No. WO 2008/0132486 (Kozikowski et al.)描述了烟碱乙酰胆碱受体的配体以及它们的制备和使用方法。PCT国际公开No. WO 2008/011484 A2 (Xiao和Kellar)描述了烟碱乙酰胆碱受体脱敏剂和选择、测试与使用它们的方法。公幵文献 Guandalini et al.的"Synthesis and pharmacological evaluation of some(pyridyl)eyelopropylmethyl amines and their methiodides as nicotinic receptor ligands” (II Farmaco 57 :487-496 Q001))描述了许多吡啶基环丙基胺化合物的合成以及它们在烟碱乙酰胆碱受体处的活性。公开文献Zwart et al.的"Sazetidine-A is a potent and selective agonist at native and recombinant α 4 β 2 nicotinic acetylcholine receptors，，(Molecular Pharmacol. 73 :1838-1848(2008))描述了 sazetidine-A 在 α 4β 2 烟碱乙酰胆碱受体处的激动剂活性。本申请的该章节中引用的任何参考不应解释为承认这种参考使本申请成为现有技术。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供对于烟碱乙酰胆碱受体表现出亲和性的新型化合物。在本专利技术的某些实施方案中，这些新型化合物使烟碱乙酰胆碱受体脱敏。在本专利技术的某些实施方案中，这些新型化合物激活或部分激活烟碱乙酰胆碱受体。在本专利技术的某些实施方案中，这些新型化合物对于α 4β 2亚型的烟碱乙酰胆碱受体表现出比其他烟碱乙酰胆碱受体亚型的更高亲和性。本专利技术的某些新型化合物可用于治疗患有病症包括但不限于神经性或精神性病症的动物。在本专利技术的某些实施方案中，这些新型化合物可用于治疗神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病或帕金森氏症。在本专利技术的某些实施方案中，这些新型化合物可用于治疗年龄相关的或疾病相关的认知障碍。本专利技术的某些新型化合物可用于治疗患有运动障碍的动物。在本专利技术的某些实施方案中，这些新型化合物可用于治疗患有注意力不足多动症的动物。本专利技术的某些新型化合物可用于治疗患有图洛特氏综合征的动物。在本专利技术的某些实施方案中，这些新型化合物可用于治疗患有抑郁症的动物。在本专利技术的某些实施方案中，这些新型化合物可用于治疗患有精神分裂症的动物。本专利技术的某些新型化合物可用于治疗患有尼古丁成瘾的动物。在本专利技术的某些实施方案中，这些新型化合物可用于治疗患有疼痛的动物。在本专利技术的某些实施方案中，本专利技术的化合物可用于治疗患有焦虑症的动物。本专利技术的某些新型化合物可用于治疗患有情绪障碍的动物。在本专利技术的某些实施方案中，本专利技术的化合物可用于治疗患有甲基苯丙胺成瘾的动物。在进一步方面中，本专利技术提供通过向需要这种治疗的动物中施用本专利技术的一种或多种新型化合物(“吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体”)来治疗或预防动物中的病症的方法。 在某些实施方案中，这些新型吡啶基烟碱乙酰胆碱受体配体有效地治疗动物中的神经性病症或精神性病症，同时相比于之前可利用的化合物产生更小或降低的副作用。在又一本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ的化合物及其药学上可接受的衍生物：其中Ｒ１是氢、Ｃ１－Ｃ６直链烷基、Ｃ３－Ｃ６支链烷基、烯丙基或Ｃ３－Ｃ６环烷基；Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４各自独立地是氢、被一个或多个氟原子取代的Ｃ１－Ｃ６直链烷基、Ｃ３－Ｃ６支链烷基、Ｃ３－Ｃ６环烷基或Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｙ是键、或任选地被独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基中的一个或两个基团取代的－（ＣＨ２）ｑ－；Ｚ是Ｃ３－Ｃ６环烷基或Ｃ４－Ｃ６部分未饱和碳环，并且其中Ｚ任选地被一个或两个Ｃ１－Ｃ３烷基取代；Ｒ５是Ｃ１－Ｃ６直链烷基；Ｃ３－Ｃ６支链烷基；Ｃ１－Ｃ６羟基烷基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有１至６个碳原子；Ｃ１－Ｃ６氟烷基；芳基烷基，其中所述烷基部分含有１至６个碳原子；芳基烷氧基，其中所述烷氧基部分含有１至６个碳原子；芳基；联芳基；杂芳基烷基，其中所述烷基部分含有１至６个碳原子；杂芳基烷氧基，其中所述烷氧基部分含有１至６个碳原子；－（ＣＨ２）１－６－Ｏ－（ＣＨ２）０－６－芳基；－（ＣＨ２）１－６－Ｏ－（ＣＨ２）０－６－杂芳基；－（ＣＨ２）０－６－Ｏ－（ＣＨ２）０－６－Ｃ３－Ｃ６环烷基；杂芳基；或４至６元饱和杂环，前提条件是当Ｚ是Ｃ３－环烷基时，Ｒ５不是芳基烷氧基或杂芳基烷氧基；其中Ｒ５任选地被１个或２个取代基取代，所述取代基独立地选自：Ｃ１－Ｃ６直链烷基；Ｃ３－Ｃ６支链烷基；Ｃ１－Ｃ６氟烷基；Ｃ１－Ｃ６羟基烷基；芳氧基；杂芳氧基；Ｃ３－Ｃ６环烷氧基；Ｃ１－Ｃ６烷氧基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有１至６个碳原子；烷氧基烷氧基，其中所述烷氧基部分各自独立地含有１至６个碳原子；Ｆ；－ＯＨ；－ＮＨ２；Ｃ１－Ｃ６烷硫基；－ＣＦ３；Ｃ１－Ｃ６单烷基氨基；Ｃ１－Ｃ６二烷基氨基；羧基；和Ｃ２－Ｃ６烷氧基羰基；并且其中如果Ｒ５包含芳基或杂芳基，则Ｒ５任选地被１个或２个取代基取代，所述取代基选自：Ｃ１－Ｃ６直链烷基；Ｃ３－Ｃ６支链烷基；Ｃ１－Ｃ６氟烷基；Ｃ１－Ｃ６羟基烷基；Ｃ１－Ｃ６烷氧基；烷氧基烷基，其中所述烷氧基和烷基部分各自独立地含有１至６个碳原子；烷氧基烷氧基，其中所述烷氧基部分各自独立地含有１至６个碳原子；Ｆ；－ＯＨ；－ＮＨ２；Ｃ１－Ｃ６烷硫基；－ＣＦ３；Ｃ１－Ｃ６单烷基氨基；Ｃ１－Ｃ６二烷基氨基；羧基；Ｃ２－Ｃ６烷氧基羰基；Ｃｌ和ＯＣＦ３；或Ｒ５是－（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉ；－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘ；－（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；－（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ或－（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ；其中：Ｒｖ和Ｒｖｉ各自独立地是氢、Ｃ１－Ｃ６直链烷基；Ｃ３－Ｃ６支链烷基；Ｃ３－Ｃ６环烷基；芳基；芳基烷基，其中所述烷基部分含有１至６个碳原子；－（ＣＯ）Ｒｖｉｉ；－（ＣＯ）ＯＲｖｉｉ；－ＳＯ２Ｒｖｉｉ；或者Ｒｖ和Ｒｖｉ形成具有单氮原子的４至６元饱和杂环；其中如果Ｒｖ和Ｒｖｉ中的一者是－（ＣＯ）Ｒｖｉｉ或－ＳＯ２Ｒｖｉｉ，另一者不是－（ＣＯ）Ｒｖｉｉ或－ＳＯ２Ｒｖｉｉ；Ｒｖｉｉ是任选地被１个或２个羟基取代的Ｃ１－Ｃ６直链烷基；任选地被１个或２个羟基取代的Ｃ３－Ｃ６支链烷基；Ｃ３－Ｃ６环烷基，其中当所述环烷基含有多于３个碳原子时，其任选地被１个或２个羟基取代；任选地被１个或２个氟原子、１个羟基、１个羟基和１个氟原子、Ｃ１－Ｃ６直链烷基、Ｃ３－Ｃ６支链烷基或Ｃ３－Ｃ６环烷基取代的芳基，并且其中如果所述Ｃ１－Ｃ６直链烷基、所述Ｃ３－Ｃ６支链烷基或所述Ｃ３－Ｃ６环烷基被取代，则选自羟基中的氧原子和－ＳＯ２Ｒｖｉｉ中的硫原子的不超过一个杂原子结合任意单碳原子；芳基烷基，其中所述烷基部分含有１至６个碳原子；杂芳基；或杂芳基烷基，其中所述烷基部分含有１至６个碳原子；或当Ｒｖ不是Ｈ并且Ｒｖｉ是－（ＣＯ）Ｒｖｉｉ或－ＳＯ２Ｒｖｉｉ时，Ｒｖ和Ｒｖｉｉ可以一起形成４至７元环；Ｒｖｉｉｉ是氢；任选地被１个或２个羟基或Ｃ１－Ｃ６烷氧基取代的Ｃ１－Ｃ６直链烷基，其中如果所述Ｃ１－Ｃ６直链烷基被取代，则选自羟基中的氧原子、烷氧基中的氧原子、和－（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ中的硫原子的不超过一个杂原子结合任意单碳原子；Ｃ３－Ｃ６支链烷基；Ｃ３－Ｃ６环烷基；任选地被１个或２个氟原子、１个羟基、或１个羟基和１个氟原子取代的芳基；任选地被１个或２个氟原子、１个羟基、或１个羟基和１个氟原子取代的杂芳基，其中取代基的数量不超过可利用的Ｃ－Ｈ和Ｎ－Ｈ键的数量；或Ｒｖｉｉｉ是－Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；Ｒｉｘ是任选地被１个或２个羟基或Ｃ１－Ｃ６烷氧基取代的Ｃ１－Ｃ６直链烷基，其中如果所述Ｃ１－Ｃ６直链烷基被取代，则选自羟基中的氧原子、烷氧基中的氧原子、和－（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ中的硫原子的不超过一个杂原子结合任意单碳原子；Ｃ３－Ｃ６支链烷基；Ｃ３－Ｃ６环烷基；任选地被１个或２个氟原子、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·钱德拉塞卡尔，
申请(专利权)人：塞扣吉尼克斯公司，
类型：发明
国别省市：US
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