作为抗癌剂的吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术提供式（Ｉ）化合物、其治疗癌症的用途以及包含所述式（Ｉ）化合物的药用组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及吲哚类化合物和包含该化合物作为抗癌剂的组合物。此外，本专利技术提供所公开化合物的制备方法、含有它们的组合物以及使用它们的方法，例如作为药物，尤其是治疗癌症的药物。本申请要求欧洲专利申请第09152089.0号的优先权，该申请通过引用结合到本文中。不限制于任何理论，目前认为，尽管在肿瘤细胞生物学中，MDM2和p53代表关键要素，且在对细胞损伤或应激的细胞应答中起主要作用，也尽管本化合物能增加p53的表达， 但由本专利技术化合物诱出的已证实有效的临床前抗肿瘤活性，它们似乎不能代表主要的分子靶标。最初的观测指向在DNA合成和/或复制-应激响应上的直接或间接的效果，作为对所述化合物所观测到的临床前抗肿瘤活性的支持。本专利技术化合物还在缺乏P53、缺乏功能性 P53或具有突变型p53的肿瘤细胞中表现出抗增殖作用，此外，其可使致瘤细胞对化学疗法和放射疗法敏感。p53是一种肿瘤抑制蛋白，在细胞增殖和细胞生长抑制/凋亡平衡的调节中起关键作用。在正常条件下，P53的半寿期非常短，因此在细胞中p53浓度为低的。然而，响应于细胞DNA损伤或细胞应激(例如致癌基因激活、端粒侵蚀、组织缺氧)，p53的浓度增加。 这种P53浓度的增加导致推动细胞进入生长抑制或凋亡过程的许多基因的转录的活化。因此，P53的重要功能是预防受损细胞不受控制地增殖，从而保护组织，避免癌的生长。本文所用术语“MDM2” (鼠双微体2 :Murine Double Minute 2)指的是经mdm2基因表达所得的蛋白。在此术语的意义内，MDM2包含所有由mdm2编码的蛋白、其突变体、或者其片状蛋白 (slice protein)、以及其磷酸化蛋白。此外，如本文所用的那样，术语“MDM2”包含MDM2同型物，例如MDMX (也称为MDM4)以及MDM2同系物和其它动物同型物，例如人同系物HDM2或人同型物HDMX。MDM2是一种关键的p53功能负调节物。它通过结合至p53的氨基端激活区形成负的自调节环，从而MDM2既能抑制p53活化转录的能力也能以p53为目标进行蛋白质水解降解。在正常条件下，这种调节环是维持P53低浓度的原因。
技术介绍
JP 11130750描述了取代的苯基胺基羰基吲哚基衍生物等作为5_HT受体拮抗剂。EP1129074描述了邻氨基苯甲酸酰胺作为血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂，且用于治疗血管生成性疾病。W001/422M提供了羧基酰胺基衍生物，用于治疗阿兹海默症。EP1317443公开了三环叔胺衍生物，用作为趋化因子受体CXCR4或CCR5调质，用于治疗人免疫缺陷病毒和猫免疫缺陷病毒。EP1379239公开了N-(2-芳基乙基)苄胺，作为5_HT6受体拮抗剂。W000/15357提供了哌嗪-4-苯基衍生物，作为MDM2与p53之间的相互作用的抑制剂。EP1137418提供了三环化合物，用于修复P53家族蛋白的构象稳定性。W003/040402提供抑制蛋白质之间相互作用(如MDM2与p53之间相互作用)的化合物。EP1443937描述了取代的1，4_苯二氮草及其作为MDM2-p53相互作用抑制剂的用途。EP1458380提供顺-2，4，5-三苯基-咪唑酮， 其抑制MDM2蛋白与类p53肽之间相互作用，并具有抗增殖活性。EP1519932公开了双芳基磺酰胺化合物，其结合至MDM2并可用于癌症治疗。W02006/03263Uff02007/107543,ff02007/107545,ff02009/019274,ff02009/037308 和TO2009/037343公开了 MDM2与p53之间相互作用的抑制剂。对于具有有效抑制肿瘤细胞生长效果、宽广的安全分布以及较少的不期望的副作用的有效小分子有着需求。本专利技术化合物显示出极好的体外活性以及极好的体内抗肿瘤效果。它们对P450 酶具有低的亲和力，这降低不利的药-药相互作用风险，容许较宽广的安全限度。此外，本专利技术化合物具有低的药物诱导神经学作用，且具有改善的心血管分布，其可有利地改变化合物的剂量限制性毒性(dose limiting toxicity)。专利技术描述本专利技术提供用于治疗癌症的化合物、组合物和治疗癌症的方法。此外，本专利技术的化合物和组合物有益于增强化学疗法和放射疗法的效力。本专利技术涉及式(I)化合物权利要求1.式⑴化合物2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式3.权利要求1或2的化合物，其中R1为羟基Cp6烷基。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为Ch烷基。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Z为式(z-1)基团。6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Z为式(z-2)基团。7.权利要求6的化合物，其中R4为羟基和R5为氢。8.权利要求6的化合物，其中R4为羟基和R5为CV4烷基。9.权利要求1的化合物，其中所述化合物是具有下式的对映体，10.权利要求1的化合物，其中所述化合物是具有下式的对映体，11.用作药物的权利要求1-10中任一项的化合物。12.药用组合物，其包含药学可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求 1-10中任一项的化合物。13.权利要求1-10中任一项的化合物用于制备治疗癌症的药物的用途。14.一或多种抗癌剂和权利要求1-10中任一项的化合物的组合物。15.制备权利要求1的化合物的方法，其特征为a)在反应惰性溶剂中，任选在适当的碱存在下，使式(II)中间体与式(III)中间体反应，其中W1为适当的离去基团，或者在适当的催化剂、适当的配体、适当的碱和适当的溶剂存在下，使式(II)中间体与式(III)中间体反应，其中W1为适当的离去基团，全文摘要本专利技术提供式(I)化合物、其治疗癌症的用途以及包含所述式(I)化合物的药用组合物。文档编号C07D401/12GK102307868SQ201080007001 公开日2012年1月4日 申请日期2010年2月3日 优先权日2009年2月4日专利技术者B·舍恩特杰斯, N·C·I·安布拉尔, S·德康 申请人:詹森药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式（Ｉ）化合物：所述化合物包括其任何立体化学异构形式，其中Ｒ１是羟基Ｃ１－６烷基或Ｃ２－６烯基；前提是该Ｒ１取代基位于吲哚部分的６或７位上；Ｒ２是氢或Ｃ１－４烷基；Ｚ是选自下列的基团：Ｒ３是氢或羟基Ｃ１－４烷基；Ｒ４是羟基或Ｃ１－４烷氧基；Ｒ５是氢或Ｃ１－４烷基；或Ｒ４和Ｒ５一起形成氧代基；其药学可接受的盐或其溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·舍恩特杰斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE