口服活性类姜黄素化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种分子式（Ｉ）的化合物，其中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３和Ｒ４中至少有一个是－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｎ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３和Ｒ４是氢或甲基（ＣＨ３），Ｒｎ是烷基或烯基。烯基有一个或多个顺式或反式或两种形式兼有的双键。在Ｒｎ中，ｎ有１２－３０个碳；并带有药学上可接受的盐。所述的烯基优选为由二十碳五烯酸（ＥＰＡ）或二十二碳六烯酸（ＤＨＡ）的群组。本发明专利技术进一步公开了分子式１化合物和含有这些化合物的药物组合物的制备过程。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及姜黄素的新型、相关的衍生化合物及其脱甲基衍生物(通式I的化合 物)，它们的制备过程以及含有这些化合物的药物组合物。本专利技术进一步公开了类姜黄素药 物前体化合物。
技术介绍
药物前体大多数是活性母体药物分子的药物非活性化合物，要求体内酶转化以释 放活性药物，并由此改善母体药物的传递性能。许多药物分子的特性转移和原位效果之间 的差异是药物生物可逆转衍生化发展的原因所在，也就是药物前体是一种整体上实际改善 母体药物通常取得的功效的途径。近年来，为合理利用药物已经开发了几种生物可逆转衍生物。这种手段主要用于 增强难溶药物的可溶性，或通过避免肝脏的首度代谢来改善目标药物传递性或增强稳定 性。姜黄素及其脱甲基衍生物属于姜黄素类，是从香料姜黄根茎中发现的多酚色素和 造成姜黄中黄色的原因。类姜黄素是从属于姜科植物的姜黄中提取的，俗称“姜黄”。姜黄素 是印度咖喱香料姜黄的活性原料，它是3种姜黄类的化合物之一，其他2种类姜黄素是脱甲 氧基姜黄素和脱二甲氧基姜黄素。姜黄素是带有姜黄黄色组分特点的二芳基庚烷酚。姜黄 素作为自由基清除剂和抗氧化剂，抑制脂质过氧化作用和DNA氧化损伤。姜黄素作为环加 氧酶、5-酯加氧酶和谷胱甘肽转移酶的抑制剂。类姜黄素诱导谷胱甘肽转移酶，也是P450 细胞色素的有效抑制剂。上述姜黄素的所有性能/活动已在文献中详细记载。近年，姜黄素及其类似物作为天然产品，已经成为治疗各种神经退化性疾病特别 是阿尔兹海默氏病(即老年性痴呆)的替代药品主题。阿尔兹海默氏(AD)是一种神经退 化的晚期疾病，没有已知的治愈方法。阿尔兹海默氏病已被确认为一种蛋白质错误折叠疾 病，或蛋白质病变，是由于AD患者的脑中Α-β和T蛋白质异常折叠的累积而造成的。尽管姜黄素存在有益影响，本专利技术人注意到姜黄素的口服效果存在许多与之相关 的生物药效问题。姜黄素不能轻易渗入人类的消化道并受肠道的代谢和排斥所影响，因而 口服姜黄素低于进入血浆。而且进入血液流动的少量的姜黄素很快被肝肾所代谢。因 此，尽管姜黄素具有高度亲脂性(并很容易穿过血脑屏障)，但只有极少量的口服姜黄素注 入血清和脑组织。生物药效性研究揭示每天摄取高达3. 6克姜黄素产生的血浆姜黄素水平 只在 IOnM 的范围内(Sharma，Clin. Cancer Res.，2004 年 10 月 15 日，10 (20) 6847-54)。另 一个研究发现每天摄取高达6-8克姜黄素产生的血浆最高水平约在0. 51-1. 77 μ M的范围 内。而且报告还指出口服约为4000-8000毫克/天的高剂量姜黄素导致头痛、疹子和痢疾， 有可能因姜黄素的代谢而引起的。因此，上述血浆姜黄素浓度(10ηΜ-1.77μπι)代表姜黄素 的实际可行的较高上限的口服剂量。上文的杨氏总结出通过口服剂量，不可能在大脑中存 在较高浓度(>5μπι)的姜黄素。事实上，王氏报告了注射30毫克/千克的姜黄素会引起 脑组织最高姜黄素浓度约只为0. 15毫微克/毫克，大约是0. 40 μ Μ。脑组织中的浓度约为ΙμΜ时，姜黄素的某些但并非全部有益治疗的性质将被实 现。姜黄素及其脱甲基衍生物存在生物药效的限制性，尽管是因为肝脏的首度代谢而 以口服药剂形式摄入的。由于上述的生物药效问题，生物可利用姜黄素存在需求。分子式 I化合物已体现出它满足了活性药物前体的要求，即以较低剂量作为有效口服治疗药剂使用。短语“有生物药效的姜黄素”用来指代分子式I化合物即本专利技术，因此说明书中出 现的“有生物药效的姜黄素”必须被解释为分子式I化合物的参考。所以，本专利技术提出含有 姜黄素活性成分的有生物药效的姜黄素即有效量的二氧脱甲基姜黄素。
技术实现思路
相应地，一方面本专利技术提供通式1的化合物，权利要求1.一种通式1的化合物，2.如权利要求1所述的一种分子式I的化合物，其特征在于烯基选自包括分子式IIIa 或分子式inb的基团。3.如权利要求1所述的一种分子式I的化合物，其特征在于它是酮类、烯醇或这两种形式C4. 一种制备如权利要求1所述通式为I的化合物的过程，该过程包括a)激活分子式IIIa或分子式Inb的化合物的羧酸机能b)由步骤a)得到的化合物与分子式为II的化合物在含有4-(二甲氨基)吡啶和二环 己基碳二亚胺的有机溶剂中反应生成分子式为I的化合物；分子式IIOR0其特征在于分子式II的R5，R6，R7，R8是相同或不同的，并且选择由氢或甲基(Me)组成 的基团。5. 一种制备分子式I的化合物的过程，包括， C)分子式IV的化合物，6.如权利要求4或5所述的过程，其特征在于所述的有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲 亚飒、乙酸乙酯和二氯甲烷。7.如权利要求4或5所述的过程，其中三烷基硼酸可选自C1-Cltl三烷基硼酸，优选硼酸 三丁酯，有机伯胺优选正丁胺和仲胺优选为1，2，3，4_四氢喹啉。8.—种药物组合物，其特征在于包括如权利要求1所述的化合物和药物可接受的载体。全文摘要本专利技术公开了一种分子式(I)的化合物，其中R1，R2，R3和R4中至少有一个是-C(＝O)Rn，R1，R2，R3和R4是氢或甲基(CH3)，Rn是烷基或烯基。烯基有一个或多个顺式或反式或两种形式兼有的双键。在Rn中，n有12-30个碳；并带有药学上可接受的盐。所述的烯基优选为由二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)的群组。本专利技术进一步公开了分子式1化合物和含有这些化合物的药物组合物的制备过程。文档编号A61K31/23GK102131765SQ200980113658 公开日2011年7月20日 申请日期2009年7月6日 优先权日2008年7月7日专利技术者B·姬兰, R·N·钱尼伊尔帕拉姆普, T·高拉柯蒂, V·索美帕里, 冈咖·拉珠·高卡拉吉, 安妮莎·克里斯南·奈尔, 拉玛·拉株·高卡拉吉, 阿努伊·卡普尔 申请人:莱拉制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种通式１的化合物，其特征在于Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３和Ｒ４中至少一个是－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｎ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３和Ｒ４是氢或甲基（ＣＨ３），Ｒｎ是烷基或烯基，烯基有一个或多个顺式或反式或两种形式兼有的双键，在Ｒｎ中，ｎ有１２－３０个碳；并带有药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·N·钱尼伊尔帕拉姆普，
申请(专利权)人：莱拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：IN