本发明专利技术属于药物化学合成领域。本发明专利技术公开了一种姜黄素衍生物(式III化合物)的制备方法，以姜黄素为原料，通过醚化和加成反应后，纯化制得具有肿瘤细胞靶向性的姜黄素衍生物。本发明专利技术以姜黄素与卤代烷烃发生醚化反应，再与三苯基磷发生加成反应，最后经重结晶得到姜黄素衍生物。本技术解决了目前合成步骤繁琐、产率低、反应时间长、后处理涉及毒性较大的氯仿等问题。该方法反应路线简单，后处理简便且收率高，具有广阔的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学合成领域，涉及一种姜黄素衍生物(式III化合物)的合成方法。
技术介绍
姜黄色素是一种天然的从根状茎获得的多酚姜黄，主要存在于姜科、桦木科植物当中。姜黄素是姜黄色素中最主要的有效成分。姜黄素药理作用广泛，具有抗炎，抗氧化，和抗肿瘤等生物学活性。姜黄素抗癌谱广，对多种癌症具有细胞毒作用，如胃癌、骨肉瘤、肺腺癌等。姜黄素可以与不同的分子靶点相互作用来参与炎症，有抗炎效果，姜黄素对高血脂和动脉粥样硬化等心血管疾病应用前景良好，有较好的临床应用价值和研发潜力。由于姜黄素水溶性差，生物利用度低，对肿瘤靶向性不明显等特点，限制了其在临床上的广泛应用。国内外研究报道表明，通过对药物的结构改造和修饰，可以提高药物的生物利用度，增强药物对肿瘤细胞的靶向抑制作用。研究发现，经过三苯基磷(TPP)修饰得到的姜黄素衍生物，因具有电子移位亲脂性阳离子能够选择性地聚集于肿瘤细胞线粒体内，可增强肿瘤细胞靶向抑制作用。文献(Reddy，et al.Mitochondrial-targeted curcuminoids：a strategy to enhance bioavailability and anticancer efficacy of curcumin.PLoS One，2014，9(3)：e89351)报道了姜黄素衍生物(式III化合物)的合成方法，但该方法使用香草醛为原料，经过醚化、缩合、加成三步化学反应制成，存在反应操作繁琐、使用了毒性强的氯仿溶剂等缺陷。本专利技术以姜黄素为先导物，通过醚化反应和加成反应，采用TPP对姜黄素的酚羟基进行结构修饰，合成得到姜黄素衍生物(式III化合物)。经查询专利及文献，目前尚无有关姜黄素经醚化反应和加成反应两步反应即可得到姜黄素衍生物(式III化合物)的合成研究报道。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术所要解决的技术问题是提供一种姜黄素衍生物的合成方法。该方法合成工艺简单、环保，产率高，成本较低，易于控制。具体地，本专利技术的技术方案为一种姜黄素衍生物(式III化合物)的合成，包括下述步骤：(1)醚化反应：将姜黄素(式I化合物)溶解于溶剂A中，加入1，3-二卤代丙烷，随即加入碱B和碘化钾催化剂，50～100℃加热条件下反应3～10小时后，分离得到式II化合物；所述的溶剂A的体积为1～1000mL，姜黄素与碱的物质的量之比为100∶1～5∶1，姜黄素与碘化钾的物质的量之比为1000∶1～20∶1，姜黄素与1，3-二卤代丙烷的物质的量之比为1∶5～5∶1；所述的溶剂A为乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙醇中的一种或几种的混合物，优选为N，N-二甲基甲酰胺与丙酮的混合物；所述的碱B为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钾中的一种或几种的混合物，优选为碳酸钾或碳酸钠。醚化反应式如下：(2)加成反应：将式II化合物溶解于溶剂C中，与三苯基磷(TPP)在碘化钾催化条件下，60～110℃加热条件下反应4～10小时，冷却后向反应液中加入合适的溶剂D，即析出固体沉淀E。所述的式II化合物与TPP的物质的量之比为1∶8～8∶1，式II化合物与碘化钾的物质的量之比为1000∶1～20∶1；所述的溶剂C为乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种的混合物，优选为正丁醇；所述的溶剂D为乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲乙醚中的一种或几种的混合物，优选为甲基叔丁基醚；所述的沉淀E为式III化合物的粗产物。加成反应式如下：(3)粗产品精制：固体沉淀E用溶剂F重结晶，即得到高纯度的姜黄素衍生物(式III化合物)。所述的溶剂F为乙醚、甲基叔丁基醚、甲乙醚等其中的一种或几种与二氯甲烷的混合物，优选为甲基叔丁基醚和二氯甲烷的混合物。本专利技术制得的姜黄素衍生物，质谱MS的鉴定结果见图3，1H-NMR的鉴定结果见图4，从图4可知，HNMR(CDCl3，600MHZ)：δ2.257(4H，m)，3.864(4H，m)，3.929(6H，s)，4.394(4H，m)，5.903(1H，s)，6.555(2H，d)，6.939(2H，d)，6.950(2H，d)，7.054(2H)，7.269(2H)，7.698(30H，m)；从MS和1H-NMR鉴定结果表明得到了目标产物姜黄素衍生物(式III化合物)。本专利技术提供了一种全新的合成姜黄素衍生物(式III化合物)的方法，该方法与以前Reddy等报道的姜黄素衍生物(式III化合物)的合成方法明显不同：(1)合成原料不同：Reddy等报道的合成路线以香草醛(3-甲氧基-4-羟基苯甲醛)为原料，而本专利技术以姜黄素(1，7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮)为原料。(2)合成路线不同：Reddy等报道的合成路线如下：即以香草醛为原料，与1-溴-3-氯丙烷反应，得到4-(3-氯丙氧基)-3甲氧基苯甲醛，再与乙酰丙酮发生缩合反应，得到(1E，6E)-1，7-二[4-(3-氯丙氧基)-3甲氧基苯基]庚-1，6-二烯-3，5-二酮，最后与三苯基磷反应，得到目标产物。本专利技术的合成路线如下：本专利技术与Reddy等报道的合成路线不同之处在于，本专利技术合成路线以姜黄素(式I化合物)为原料，以碘化钾为催化剂，碱性条件下与1，3-二氯丙烷发生醚化反应，得到式II化合物，再与三苯基磷(TPP)加成反应，得到目标产物。(3)后处理不同：Reddy等报道的合成得到的粗产物需要要过柱层析纯化，而本专利技术仅通过醚类和二氯甲烷进行重结晶就能得到高纯度的目标产物。本专利技术提供了一种全新的合成姜黄素衍生物(式III化合物)的方法，该方法的优点在于：(1)本专利技术以姜黄素为先导物，经与卤代烷烃醚化反应，与三苯基磷加成反应合成(式III化合物)，本专利技术与Reddy等报道的合成(式III化合物)方法相比缩短了反应步骤(Reddy等为醚化、缩合、加成三步化学反应，本专利技术为醚化和加成二步化学反应)，大大节省了原料成本，并提高了反应产率(Reddy等报道的合成方法的醚化、缩合、加成反应的收率分别为65％、26％、68％，综合收率为11.49％，而本专利技术使用优选处方，在实施例10中，醚化反应、加成反应收率分别为72％、84％，综合收率为60.48％，综合收率为Reddy等报道的近6倍)。(2)本专利技术经过大量预实验摸索，姜黄素的4号位上的酚羟基与卤代烷烃的醚化反应选取碘化钾为催化剂，反应仅需3～10小时，而经查询相关文献及专利，文献(Das J，et al.Binding of isoxazole and pyrazole derivatives of curcumin with the activator binding domain of novel protein kinase C.Bioorganic&Medicinal Chemistry，2011，19(21)：6196-6202)，文献(Changtam C，et al.Isoxazole analogs of curcuminoids with highly potent multidrug-resistant antimycobacterial activity.European Journal of 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种姜黄素衍生物(式III化合物)的合成方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：(1)醚化反应：将姜黄素(式I化合物)溶解于溶剂A中，加入1，3‑二卤代丙烷，并随即加入碱B和碘化钾催化剂，反应结束后硅胶柱分离(以石油醚：乙酸乙酯体积比为5∶1至3∶1的溶液为洗脱液)得到式II化合物，反应式如下：(2)加成反应：将式II化合物溶解于溶剂C中，加入三苯基磷(TPP)，再加入碘化钾催化剂发生反应，冷却后向反应液中加入溶剂D，析出固体沉淀E，反应式如下：其中，R为氟、氯、溴、碘取代基；(3)粗产品精制：固体沉淀E用溶剂F重结晶，即得到高纯度的姜黄素衍生物(式III化合物)。
【技术特征摘要】
1.一种姜黄素衍生物(式III化合物)的合成方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：(1)醚化反应：将姜黄素(式I化合物)溶解于溶剂A中，加入1，3-二卤代丙烷，并随即加入碱B和碘化钾催化剂，反应结束后硅胶柱分离(以石油醚：乙酸乙酯体积比为5∶1至3∶1的溶液为洗脱液)得到式II化合物，反应式如下：(2)加成反应：将式II化合物溶解于溶剂C中，加入三苯基磷(TPP)，再加入碘化钾催化剂发生反应，冷却后向反应液中加入溶剂D，析出固体沉淀E，反应式如下：其中，R为氟、氯、溴、碘取代基；(3)粗产品精制：固体沉淀E用溶剂F重结晶，即得到高纯度的姜黄素衍生物(式III化合物)。2.根据权利要求1所述的一种姜黄素衍生物(式III化合物)的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂A为丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇中的一种或几种的混合物，优选为N，N-二甲基甲酰胺与丙酮的混合物。3.根据权利要求1所述的一种姜黄素衍生物(式III化合物)的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱B为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钾中的一种或几种的混合物，优选为碳酸钾或碳酸钠。4.根据权利要求1所述的一种姜黄素衍生物(式III化合物)的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂A的体积为1～1000mL，姜黄素与碱的物质的量...
【专利技术属性】
技术研发人员：张景勍，邓罗文，胡雪原，赵静，何丹，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50
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