【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物，具体涉及一种乳腺癌的诊断标志物及其在乳腺癌治疗中的应用。
技术介绍
1、乳腺癌(breast cancer，bc)是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势。乳腺癌的常见治疗手段包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和免疫治疗等，然而有大量乳腺癌患者在采用上述方法治疗的过程中产生耐药，导致治疗失败和肿瘤复发。乳腺癌干细胞(breast cancer stem cells，bcscs)是一种通过不对称细胞分裂增殖和分化的肿瘤细胞亚群，同时也是治疗耐药性的主要原因。因此，临床迫切需要更好地了解乳腺癌治疗抵抗与bcscs干细胞维持之间的调控机制，以提高乳腺癌治疗效果。
2、低氧微环境对肿瘤的恶性进展有深远的影响，包括干细胞维持和化疗耐药。同时低氧反应非编码rna，特别是长链非编码rna (long non-coding rna，lncrna)，已被证明通过多种机制在控制癌细胞恶性行为中发挥多种作用。我们之前的工作阐明了一种新的低氧lncrna kb-1980e6.3通过稳定c-myc mrna在bcscs干细胞维持中的作用。然而，低氧lncrna在癌症恶性进展中的机制仍在很大程度上尚未揭示。此外，lncrnas在蛋白质功能中也起着至关重要的调节作用，如蛋白质活性的调节，蛋白质定位的改变，以及在亚细胞结构中参与rna-蛋白复合物的形成。同时，现有研究表明，lncrnas通过影响蛋白质的翻译后修饰如泛素化、磷酸化、乙酰化等来促进癌症的进展。然而，lncrna与类泛素化修饰(包括sumoylatio
3、遗传信息的准确传递需要mrna的有效输出和严格的调控。编码参与癌细胞恶性过程的蛋白质的rna从细胞核的输出需要尽可能快速和稳定地进行。核输出过程需要mrna输出因子，包括识别适配器以及转运体,以确保mrna快速通过核膜通道。最近的研究焦点集中在人类癌症中失调的mrna输出因子。例如，乳腺癌细胞中核输出适配器htrex84的升高可以促进mrna输出和细胞增殖。细胞核中pi3k信号通过alyref介导的mrna输出功能协调细胞增殖。此外，有报道称rna修饰特别是n6-甲基腺苷(m6a)对rna生物学过程包括rna核输出至关重要。例如，依赖m6a的mrna核输出对于神经和破骨细胞分化至关重要。然而，m6a修饰的mrna核输出在恶性肿瘤中的机制仍不明确。
4、因此，亟需深入研究和阐明bc恶性进展和化疗耐药的分子机制，以寻找bc的有效治疗策略。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一种乳腺癌的诊断标志物，本专利技术研究证实，低氧诱导的pcat6在乳腺癌患者中高表达且与乳腺癌的进展和不良预后有关。
2、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、乳腺癌的诊断标志物，所述诊断标志物为低氧诱导的pcat6。
4、进一步，所述低氧诱导的pcat6在ensemble数据库中的基因编号为enst00000417262。
5、本专利技术的目的之二在于提供一种低氧诱导的pcat6作为诊断标志物在制备用于乳腺癌诊断的产品中的应用。
6、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
7、低氧诱导的pcat6作为诊断标志物在制备用于乳腺癌诊断的产品中的应用，所述产品包括用于检测低氧诱导的pcat6的表达水平的试剂。
8、本专利技术的目的之三在于提供一种抑制剂在制备用于预防或治疗乳腺癌的药物中的应用，本专利技术研究发现pcat6与乳腺癌进展相关，可以通过抑制pcat6表达从而对乳腺癌进行预防或治疗。
9、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
10、一种抑制剂在制备用于预防或治疗乳腺癌的药物中的应用，所述抑制剂包括m6a抑制剂、抑制pcat6表达的试剂、抑制hnrnpa2b1表达的试剂、抑制alyref表达的试剂中的任一种或多种。
11、进一步，所述hnrnpa2b1在ensemble数据库中的基因编号为enst00000618183.5；所述alyref在ensemble数据库中的基因编号为enst00000505490.3。
12、进一步，所述抑制pcat6表达的试剂包括靶向pcat6的shrna，所述抑制hnrnpa2b1表达的试剂包括靶向hnrnpa2b1的shrna和/或hnrnpa2b1小分子抑制剂，所述抑制alyref表达的试剂包括靶向alyref的shrna和/alyref小分子抑制剂，所述m6a抑制剂包括特异性抑制剂stm2457；所述靶向pcat6的shrna的核苷酸序列如seq id no.1或seq id no.2所示；所述靶向hnrnpa2b1的shrna的核苷酸序列如seq id no.3所示；所述靶向alyref的shrna的核苷酸序列如seq id no.4所示。
13、进一步，所述特异性抑制剂stm2457信息如下：mce,cat.no.hy-134836。
14、本专利技术的目的之四在于提供一种前述抑制剂在制备用于抑制乳腺癌干细胞干性维持和/或提升乳腺癌化疗药物敏感性的药物中的应用，本专利技术研究证实，pcat6与乳腺癌干细胞干性相关，pcat6通过抑制乳腺癌干细胞干性从而实现预防或治疗乳腺癌，且与乳腺癌化疗药物的耐药性息息相关。
15、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
16、前述抑制剂在制备用于抑制乳腺癌干细胞干性维持和/或提升乳腺癌化疗药物敏感性的药物中的应用。
17、进一步，所述抑制剂包括m6a抑制剂、抑制pcat6表达的试剂、抑制hnrnpa2b1表达的试剂、抑制alyref表达的试剂中的任一种或多种。
18、作为优选，所述抑制pcat6表达的试剂包括靶向pcat6的shrna，所述抑制hnrnpa2b1表达的试剂包括靶向hnrnpa2b1的shrna和/或hnrnpa2b1小分子抑制剂，所述抑制alyref表达的试剂包括靶向alyref的shrna和/alyref小分子抑制剂，所述m6a抑制剂包括特异性抑制剂stm2457；所述靶向pcat6的shrna的核苷酸序列如seq id no.1或seq idno.2所示；所述靶向hnrnpa2b1的shrna的核苷酸序列如seq id no.3所示；所述靶向alyref的shrna的核苷酸序列如seq id no.4所示。
19、进一步，所述抑制剂通过抑制m6a修饰rna的核输出，抑制乳腺癌干细胞的干性维持和化疗药物耐药。
20、进一步，所述乳腺癌化疗药物包括阿霉素、吡柔比星、表柔比星、紫杉醇、环磷酰胺中的任一种或多种。
21、本专利技术的目的之五在于提供一种前述抑制剂在制备通过抑制i本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.乳腺癌的诊断标志物，其特征在于，所述诊断标志物为低氧诱导的PCAT6。
2.低氧诱导的PCAT6作为诊断标志物在制备用于乳腺癌诊断的产品中的应用，其特征在于，所述产品包括用于检测低氧诱导的PCAT6的表达水平的试剂。
3.一种抑制剂在制备用于预防或治疗乳腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述抑制剂包括m6A抑制剂、抑制权利要求1中所述PCAT6表达的试剂、抑制hnRNPA2B1表达的试剂、抑制ALYREF表达的试剂中的任一种或多种。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抑制PCAT6表达的试剂包括靶向PCAT6的shRNA，所述抑制hnRNPA2B1表达的试剂包括靶向hnRNPA2B1的shRNA和/或hnRNPA2B1小分子抑制剂，所述抑制ALYREF表达的试剂包括靶向ALYREF的shRNA和/ALYREF小分子抑制剂，所述m6A抑制剂包括特异性抑制剂STM2457；所述靶向PCAT6的shRNA的核苷酸序列如SEQ IDNO.1或SEQ ID NO.2所示；所述靶向hnRNPA2B1的shRNA的核苷酸序列如SEQ ID NO
5.权利要求3-4中任一项所述的抑制剂在制备用于抑制乳腺癌干细胞干性维持和/或提升乳腺癌化疗药物敏感性的药物中的应用，其特征在于，所述抑制剂通过抑制m6A修饰RNA的核输出，抑制乳腺癌干细胞的干性维持和化疗药物耐药。
6.权利要求3-4中任一项所述的抑制剂在制备通过抑制ISG15与hnRNPA2B1的相互作用、抑制ALYREF与hnRNPA2B1的相互作用和/或促进hnRNPA2B1泛素化降解以治疗乳腺癌的药物中的应用。
7.一种体外调节乳腺癌干细胞的干性特征以及乳腺癌干细胞对乳腺癌化疗药物敏感性的方法，其特征在于，所述方法为：
8.一种体外抑制乳腺癌干细胞和/或肿瘤的方法，其特征在于，采用如下方法或试剂中的一种或多种与化疗药物联用，抑制乳腺癌干细胞和/或肿瘤的发展；
9.用于治疗乳腺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括m6A抑制剂、抑制PCAT6表达的试剂、抑制hnRNPA2B1表达的试剂、抑制ALYREF表达的试剂中的任一种或多种。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括乳腺癌化疗药物；所述乳腺癌化疗药物包括阿霉素、吡柔比星、表柔比星、紫杉醇、环磷酰胺中的任一种或多种。
...【技术特征摘要】
1.乳腺癌的诊断标志物，其特征在于，所述诊断标志物为低氧诱导的pcat6。
2.低氧诱导的pcat6作为诊断标志物在制备用于乳腺癌诊断的产品中的应用，其特征在于，所述产品包括用于检测低氧诱导的pcat6的表达水平的试剂。
3.一种抑制剂在制备用于预防或治疗乳腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述抑制剂包括m6a抑制剂、抑制权利要求1中所述pcat6表达的试剂、抑制hnrnpa2b1表达的试剂、抑制alyref表达的试剂中的任一种或多种。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抑制pcat6表达的试剂包括靶向pcat6的shrna，所述抑制hnrnpa2b1表达的试剂包括靶向hnrnpa2b1的shrna和/或hnrnpa2b1小分子抑制剂，所述抑制alyref表达的试剂包括靶向alyref的shrna和/alyref小分子抑制剂，所述m6a抑制剂包括特异性抑制剂stm2457；所述靶向pcat6的shrna的核苷酸序列如seq idno.1或seq id no.2所示；所述靶向hnrnpa2b1的shrna的核苷酸序列如seq id no.3所示；所述靶向alyref的shrna的核苷酸序列如seq id no.4所示。
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