本发明专利技术涉及分子医学和治疗剂靶向递送的领域。更具体地说，本发明专利技术涉及新肽序列的鉴定，所述新肽序列包含氨基酸Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（ＬＰＲ），尤其是Ｄ（ＬＰＲ），它们选择性靶向表达ＶＥＧＦＲ－１和ＮＲＰ－１的细胞。本发明专利技术的靶向分子可用于治疗和检测新血管生成或血管生成ＶＥＧＦ相关病症，所述病症包括但不限于：癌症、肥胖症、糖尿病、哮喘、关节炎、硬化和眼病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及分子医学和治疗剂的靶向递送领域。本专利技术更具体涉及新肽序列的鉴定，所述肽选择性地靶向VEGFR-I和NRP-I作为治疗靶点，来治疗和检测新血管或血管生成 VEGF相关的病症，包括但不限于癌症，肥胖症，糖尿病，哮喘，关节炎，硬化和眼病2.相关技术说明血管是身体的必要组分，向几乎所有器官和组织输送氧气和营养。大部分血管形成于胚胎发育时期，成年后新血管的形成(这一过程叫做血管生成)受到限制，主要在创伤愈合和女性生理周期时发生。这对一些疾病的治疗来说是一个机遇，因为一旦可诱导形成新的血管，一些疾病就会发展；开发血管生成抑制剂，可使包括癌症，肥胖症，糖尿病，哮喘， 关节炎，硬化和眼病在内的许多疾病发展减缓或阻断。血管内皮生长因子(VEGF)被视为是血管生成中的核心分子控制因子，美国食品和药物管理局已经批准了 3种抗VEGF的药物用于特定类型的癌症的治疗，取得了良好，但不理想的治疗效果(Kambaand McDonald, 2007) 0因此，研制新一代靶向于VEGF通路的药物对多种疾病的治疗有着重大意义。VEGF是血管生成的关键调控因子，其通过结合细胞表面 VEGF酪氨酸激酶受体(VEGFR-1和-2)和neuropil in (NRP)来刺激内皮细胞分裂和迁移。 由于VEGFR-2是VEGF有丝分裂细胞内信号转导的主要介质，现在临床中大部分药物直接或间接作用于该受体。另外，起初认为VEGFR-I和NRP-I是VEGF(VEGFR-I)的诱饵或结合槽(sink)，或是VEGFR-2活性的调节物(NRP-I)。然而，过去几年的研究表明它们有其他作用。这些受体在血管生成中作用巨大(Carmeliet等人，2001 ;Autiero等人，2003 ;Luttun 等人，2004 ；Kaplan等人，2005 ；胁等人，2006 ；Pan等人，2007)，并且是血管生成治疗的重要靴点。例如，直接作用于VEGFR-I和NRP-I的单克隆抗体已经被认为是有前途的抗肿瘤剂，特别是和化学疗剂联用(Wu等人，2006 ；Pan等人，2007)。许多抗VEGF 药物，如贝伐珠单抗(Avastin )和 ranibizumab(Lucentis )，已用于临床，其对新血管生成病症(包括各种类型的癌症，及影响眼的新血管生成疾病(如老年性黄斑变性))的治疗和调控有一定的功效。不幸的是，该非特异的VEGF治疗有着潜在的严重的副作用，特别是心脏相关的毒副作用(如，胸痛，中风，轻度中风 (ministrokes)，充血性心力衰竭和心脏病，出血，蛋白尿，高血压，充血性心力衰竭，动脉血栓栓塞和胃肠穿孔)。一些研究认为这些副作用与这些直接靶向血管内皮生长因子 (VEGF-A ；VEGF165)的药物有关，与选择性靶向受体相反，这些药物对正常的VEGF通路有不利影响(Betsholtz等人，2006)。VEGF-A在众多被认为调控血管生成的分子中具有特殊地位。胚胎发育时期，它控制许多发育过程，从血管系统最早的细胞前体的扩展到内皮细胞的增生和迁移，血管重塑和动静脉特化O^rraraJO(M)15 VEGF-A蛋白的正确水平对血管发育极为关键，因为它的表达量减半或翻倍都是会使小鼠胚胎致死的条件。VEGF定向疗法相关毒性被认为与正常毛细血管床和含VEGF的心脏细胞失去有关，VEGF是正常细胞功能和血管化所必须的。有趣的是，依赖VEGF的毛细血管床享有共同特征，即表现出高表达被称为2型和3型受体的VEGF受体(分别为VEGFR-2和VEGFR-3)， 还表现出少或无VEGFR-I受体。然而，在那些与期望的疾病靶点(包括视网膜血管和肿瘤血管系统)有关的组织中发现有VEGFR-I受体的表达。因此，极需开发特异性靶向VEGFR-I 受体的抗VEGF疗法，这些治疗方法有望能在保持所需治疗活性的同时减少毒副作用。本专利技术涉及提供选择性靶向VEGFR-I的肽配体。
技术实现思路
本专利技术通过使用靶向基序LPR(Leu-Pro-Arg)(更优选为D(LP 提供选择性靶向 VEGFR-I和NRP-I (以下称为“VEGFR-I/NRP-1”)的方法和组合物来克服了现有技术的缺陷。 通过使用UR基序选择性靶向VEGFR-1/NRP-1可用于例如治疗癌症或其他与血管生成或血管生长有关的疾病(如肥胖症，糖尿病，哮喘，关节炎、硬化和眼病)。在某些实施方式中，本专利技术涉及分离的Lra靶向肽，就是说，靶向肽结构中包含连续的LPR序列的肽，例如，所述LPR序列位于所述肽的氨基端或羧基端或者内部。尽管认为 UR序列位于末端最好，但认为LPR位于内部也有靶向VEGFR-1/NRP-1的能力。为了便于制备和操作，本专利技术的某些实施方式涉及10个氨基酸或更小尺寸的分离的肽，至少包含连续的氨基酸序列Leu Pro Argo因此，即使更短的短肽，例如，7个或5个氨基酸，或者更小尺寸的肽，甚至是UR三肽本身会甚至更优选。因此，本专利技术的靶向肽可含3、4、5、6、7、8、9或 10个氨基酸，其中，连续的LPR序列或SEQ ID NO 1的序列位于其中。在另一些特定实施方式中，本专利技术涉及合并了可被制成环形的UR序列的特定肽，例如两端具有半胱氨酸残基(“C”)的肽，如果需要，可例如通过形成二-半胱氨酸(即胱氨酸)将其以环形提供。该肽的一例为Cys Leu Pro Arg Cys (SEQ ID NO :1)。该环肽可能由于二硫键的作用使得它们对化学、温度或酶解有显著的稳定性。考虑到可用性差，易受蛋白水解和体内半衰期短这些问题，该环肽在治疗和诊断中可能有特别的重要作用。另一些实施方式中，本专利技术涉及D氨基酸用于制备上述肽的全部或部分的用途。 与L型氨基酸构成的肽相比，D氨基酸构成的肽有特定的优势，D氨基酸的使用使本专利技术的靶向肽能抵抗蛋白酶和肽酶的作用。本专利技术这方面尤其优选完全由D氨基酸构成的靶向肽，如 D (LeuPro Arg)禾口 D (Cys Leu Pro Arg Cys) (SEQ ID NO :1)。某些实施方式中，UR靶向部分，如前所述，可与第二分子或物质有效缀合。在优选实施方式中，该结合为共价结合，如化学缀合物(如，通过用化学接头形成)或融合构建体(如，通过将编码融合肽的核酸编码区与编码期望靶向VEGFR-1/NRP-1的期望蛋白或肽的核酸编码区框内融合而形成)所例示。在靶向蛋白或肽中，靶向肽可位于或邻近期望靶向的蛋白或肽的氨基端或羧基端(即头20个或末20个氨基酸内)。在各选定的实施方式中，所述第二分子或物质是诊断剂、药物、化学治疗剂、放射性同位素、抗血管生成剂、促凋亡剂、细胞毒性剂、肽、蛋白质、激素、生长因子、细胞因子、抗生素、抗体或片段或单链抗体、显像剂、存活因子、抗凋亡剂、激素拮抗剂或抗原。这些分子或物质仅为代表，实际上可将任何可在癌症治疗中产生治疗或诊断益处的分子附着于LPR 靶向部分，且/或在本专利技术的范围内施用于受试者。因此，当待靶向分子是促凋亡剂时，例示制剂包括依托泊苷、神经酰胺鞘磷脂、 Bcl-2、Bax, Bid、Bik、Bad、细胞凋亡蛋白酶-3，细胞凋亡蛋白酶-8，细胞凋亡蛋白酶-9， fas, fas fadd> fap-l> tradd>本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．大小为１０个氨基酸或更小的分离的肽，至少含连续的氨基酸序列Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ａｒｇ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·帕斯奎利尼，
申请(专利权)人：得克萨斯大学体系董事会，
类型：发明
国别省市：US
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