靶向线粒体的抗氧化剂在治疗肝病和上皮癌中的用途制造技术

本发明专利技术涉及靶向线粒体的抗氧化剂例如维生素Ｅ衍生物、辅酶Ｑ↓［１０］或谷胱甘肽过氧化物酶模拟物在治疗和预防肝病和／或上皮癌中的用途。本发明专利技术也涉及用于此用途的含有所述抗氧化剂的药物组合物。本发明专利技术还涉及用于这种预防和治疗的含有所述抗氧化剂的药物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种靶向线粒体的抗氧化剂例如维生素E衍生物、辅酶Q10或谷胱甘肽过氧化物酶模拟物在治疗和预防肝病和/或上皮癌中的用途。
技术介绍
肝病范围从可逆的轻度脂肪肝到进行性慢性肝病不等，最终导致发展成为危及生命的肝硬化、肝衰竭和肝癌等疾病。慢性肝病的主要原因是被乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染、过量饮酒和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球性公共健康问题。它是世界范围内的肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要原因(Conjeevaram H.S.等，2003，Journal of Hepatology，3890-103)。丙型肝炎病毒(HCV)是世界范围内与肝有关的发病率和死亡率的主要原因之一，并代表了其中一种主要的公共健康问题(Alberti A.和BenvegnùL.，Journal of Hepatology2003，38104-118)。HCV感染经常引起慢性肝炎，这与肝硬化和HCC的发展有关(Cyong J.C.等，2002，Am J Chin Med，28351-360)。酒精性肝病(ALD)是西方世界最常见的肝硬化原因，占最常见死亡原因的十分之一。在美国，ALD至少影响两百万人，约占美国人口的1％。ALD的准确发生率，特别其较轻度的形式，可能相当巨大，原因是很多患者是无症状的并且可能从未引起医疗上的重视。ALD范围从最常见的脂肪肝(脂肪变性)(如果不是嗜烈性酒者的话)到脂肪性肝炎、胆汁郁积(特征为经肝排泄胆汁受阻)、纤维化和最终的肝硬化(Stewart S.F.和Day C.P.，2003，Journal of Hepatology，382-13)。虽然脂肪肝具有节制性的可逆性，但对持续饮酒，尤其是当罹患脂肪性肝炎时的患者，这是一个发展为纤维化和肝硬化的危险因素。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指各种各样的肝损伤，从单纯脂肪变性到脂肪性肝炎、胆汁郁积、晚期肝纤维化和肝硬化。脂肪性肝炎(非酒精性脂肪性肝炎)仅代表NAFLD范围内的一个阶段(Anguilo P.，2002，N Engl.J.Med.，3461221-1231)。该病理图像类似于乙醇诱发的肝损伤图像，但是其出现在不滥用乙醇的患者中。NAFLD应当区别于脂肪变性，伴有或不伴有肝炎，由次要原因所引起，原因是这些病症具有明显不同的病原体和结果。这些脂肪肝疾病(脂肪变性)的次要原因中有营养性原因(例如蛋白质-热量营养不良、饥饿、完全胃肠外营养、体重快速减轻、肥胖症的胃肠道手术)、药物原因(例如糖皮质激素、合成雌激素、阿司匹林、钙通道阻滞剂、四环素、丙戊酸、可卡因、抗病毒药、非阿尿苷、干扰素α、甲氨蝶呤、齐多夫定)、代谢或遗传性原因(例如脂肪代谢紊乱、异常β脂蛋白血症、Weber-Christian病、半乳糖血症、糖原贮积病、急性妊娠脂肪肝)以及其它原因，例如糖尿病、肥胖症或高脂血症等疾病(AnguiloP.，2002，N Engl.J.Med.，3461221-1231；MacSween R.N.M.等，2002，Pathology of the Liver，第四版，Churchill Livingstone，ElsevierScience)。尽管慢性肝炎具有流行性，但目前尚无治疗这种最常见病的有效方法。多种遗传性和获得性肝病都与肝细胞中间丝(IF)细胞骨架的改变有关。其中一个最常见的IF相关改变是马洛里小体(Mallory body，MB)，它在酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎(ASH和NASH)、慢性胆汁郁积、铜中毒和其它代谢性肝病的肝细胞中以及在某些肝细胞癌(HCC)中形成。MB由作为主要成分的聚集错折叠角蛋白以及若干涉及解折叠蛋白应答的蛋白质(HSP27、HSP70、p62和泛蛋白)组成。蛋白质的错折叠一般作为在细胞应激(尤其是氧化应激)情况下蛋白质修饰的结果出现。MB的化学组成表明角蛋白是应激情况下错折叠的优选靶标，因此MB可被认为是细胞对错折叠角蛋白防御性应答的结果(Denk等，2000，J.Hepatol.，32689-702)。最严重的非病毒性慢性肝病、酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎(ASH和NASH)能以高频率导致肝硬化、肝衰竭和肝癌(例如HCC)。ASH和NASH在诊断病理实验室中无法通过形态学评价加以区别。然而，脂肪素因增加伴随纤维化、炎症和肝细胞形态学改变，说明会发生这些更严重的疾病。ASH和NASH中细胞的变化包括体积增大(肿胀)和出现细胞内聚集(例如MB)，一般认为，肝细胞病理学谱可作为这些疾病的诊断标准。总体来讲，对ASH和NASH尚无被批准的特异性治疗方法，通过活组织检查来确诊很可能无法影响到对患者该病的处理。在西方发达国家，虽然肝癌相对并不常见，但在世界范围内它却处于癌症的前列。与很多其它类型的癌症相反，肝癌的发生及死亡人数逐年增加。从全球来看，原发性肝癌(例如HCC)属于最常见的恶性肿瘤，每年死亡人数估计有一百万人(Bruix，J.等，2004，Cancer Cell(5)215-219)。肝癌的主要危险因素是病毒、饮酒、被黄曲霉毒素类霉菌污染的食品和代谢性疾病。酒精中毒及乙型和丙型慢性肝炎的比率持续增加。因此，鉴于目前肝癌发生率稳定增加的状况，本领域迫切需要新的疗法。原发性肝癌很难治疗。癌的手术切除和肝移植局限于小的癌，对大多数患者来说并不是一个可行的选择，原因是在诊断时，癌症常常处于晚期阶段。化学治疗有时用于不适于手术的肿瘤，但任何益处通常都是短期的。因此，原发性肝癌的存活率特别低。在肝癌的治疗中，常规疗法通常没有效果。例如，对于HCC，除肝切除术和肝移植外，尚无有效的治疗选择，就是这些方法也仅适用于早期HCC，并且受限于肝捐献者，患者还要面临很大风险。另外，这些方法特别昂贵。这些癌症对化疗药反应极差，原因很可能是肝的正常解毒功能和输出有害化合物。几种其它的治疗选择，例如化疗栓塞、冷冻疗法和乙醇注射尚处于实验阶段，这些功效尚未确立。因此，迄今尚未研制出满意的疗法以能干预肝病和其它上皮癌。现已了解多种抗氧化剂可通过与亚烷基链的亲脂性阳离子共价结合而靶向线粒体(Smith R.A.J.等，1999，Eur.J.Biochem.，263709-716；Kelso G.F.等，2001，J.Biol.Chem.，2764588-4596；James A.M.等，2005，J.Biol.Chem.，28021295-21312)。这种方法使抗氧化剂靶向细胞内的自由基和活性氧中间体的最初产生部位，而不是随机分布。具体地讲，已经公开了维生素E和辅酶Q10衍生物(US6,331,532；WO99/26954、WO2005/016322和WO2005/016323)或谷胱甘肽过氧化物酶模拟物(WO2004/014927)通过与三苯基离子结合而靶向线粒体。体外实验证明，溴化-三苯基(Mito Vit E)以及MitoQuinol溴化三苯基和MitoQuinone溴化三苯基的混合物(MitoQ)(Kelso G.F.等，出处同上；Smith R.A.J.等，出处同上)或者其中阴离子是甲磺酸根的MitoQ化合物(James A.M.等，2005，J.Bi本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种靶向线粒体的抗氧化剂化合物在制备用于治疗或预防肝病和上皮癌的药物中的用途，所述抗氧化剂化合物包含与抗氧化部分以共价键偶合的亲脂性阳离子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E弗罗利克，I克维蒂科瓦，K扎特劳卡尔，G沙茨，H邓克，C斯图姆普特纳，C布克，
申请(专利权)人：奥里迪斯生物医学研究及开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]