用于预防及治疗急性冠脉综合症及抗凝抗血栓治疗的多肽及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防及治疗急性冠脉综合症及抗凝抗血栓治疗的多肽及其应用。本发明专利技术所涉及的多肽的序列为P1?Pro-Ser-Hyp-Gly-Asp-TrpP2?Pro-Ser-Hyp-Gly-Asp-Trp-ArgP3?Pro-Ser-Lys-Gly-Asp-TrpP4?Pro-Ser-Val-Gly-Asp-TrpP5?Pro-Ser-Nva-Gly-Asp-Trp-ArgP6?Pro-Ser-Pro-Gly-Asp-TrpP7?Pro-Ser-Thz-Gly-Asp-Trp，单独使用或与阿司匹林、氯吡格雷或肝素联用，用于抑制血小板凝集和血栓形成，作为制备预防及治疗急性冠脉综合症、不稳定性心绞痛、急性心肌梗死和介入性治疗的抗凝抗血栓治疗的药物的有效成分。本发明专利技术所述的多肽能与人血小板GPIIb-IIIa受体结合、阻断二磷酸腺苷、花生四烯酸和凝血酶诱导的血小板聚集，有效抑制冠状动脉血栓和股动脉血栓形成。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种用于预防及治疗急性冠脉综合症及抗凝抗血栓治疗的多肽及其应用。本专利技术涉及的多肽来源于人纤维蛋白原，能与人血小板 GPIIb-IIIa受体结合，可阻断二磷酸腺苷、花生四烯酸和凝血酶诱导的血小板聚集，能够抑制动脉血栓形成，用于急性冠脉综合症，不稳定性心绞痛、急性心肌梗死，介入性治疗的抗凝抗血栓治疗等。
技术介绍
急性冠脉综合症(Acute coronary syndrome，ACS)是指急性心肌缺血引起的一组临床症状，通常因冠状动脉粥样硬化斑块破裂或表面糜烂，诱发血栓形成或血管痉挛，引起心肌供氧量突然减少所致的严重心肌缺血事件，包括ST抬高心肌梗死(STEMI)以及不稳定心绞痛/非ST抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)。ACS因其发病急，病情变化快及死亡率高，已成为人类健康和生存的严重威胁，粗步估算全球每年每十万人中有234例发生ACS，其中17% 为不稳定型心绞痛、54%为心肌梗死，29%的人出现心脏性猝死。近二十年来，在中国及许多发展中国家，其发病率呈急剧上升趋势。ACS患者的冠脉血管属于不稳定的“脆弱”血管，抗血小板治疗是治疗ACS的基础。血小板激活是ACS发病、发展的重要始动因子。而血小板活化、聚集到最终血栓形成是一系列级联反应，在导致血小板聚集的瀑布式反应的许多步骤中，都有机会加以干预，防止血小板聚集如阿司匹林抑制环氧化酶，阻止花生四烯酸转变为前列腺素和血栓烷A2 ；氯吡格雷是一种ADP受体拮抗剂，可阻断引起血小板激活和聚集的ADP通道，并且研究亦证实阿司匹林加氯吡格雷的双联抗血小板治疗可使ACS药物治疗患者得到显著获益，提示双联抗血小板治疗可作为ACS药物治疗患者的基础治疗。阿司匹林与氯吡格雷临床常用制剂为口服制剂，对于ACS患者急诊入院病人，氯吡格雷口服起效时间较长，难以达到快速有效的通过抑制血小板GPIIb-IIIa受体而抑制血小板聚集，达到快速有效治疗急诊入院的ACS患者的目的。因此，开发快速有效抑制小板GPIIb-IIIa受体，同时能与阿司匹林协同，双联抗血小板治疗的急性期药物，是解决针对临床急诊ACS的关键。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种用于预防及治疗急性冠脉综合症及抗凝抗血栓治疗的多肽及其应用，有效抑制冠状动脉血栓和股动脉血栓形成。本专利技术所采用的技术方案是用于预防及治疗急性冠脉综合症及抗凝抗血栓治疗的多肽，其特征在于 该多肽部分或全部包含3 30个氨基酸残基，是包含如下结构的多肽及其类似物和衍生物Pl Pro-Ser-Hyp-Gly-Asp-TrpP2 Pro-Ser- Hyp-Gly-Asp-Trp-Arg P3 Pro-Ser-Lys-Gly-Asp-Trp P4 Pro-Ser-Val-Gly-Asp-Trp P5 Pro-Ser-Nva-Gly-Asp-Trp-Arg P6 Pro-Ser- Pro-Gly-Asp-Trp P7 Pro-Ser-Thz-Gly-Asp-Trp该多肽的类似物为在该多肽机构的基础上，将一个或几个氨基酸取代、删除、转换或增加的分子；该多肽的衍生物为在该多肽机构的基础上，具备化学修饰的一个或几个氨基酸侧链集团、α-碳原子、末端氨基或末端羧酸基的分子。该多肽可共价连接一个修饰物，该修饰物为牛血清白蛋白、人血清白蛋白、同源的 IgG或聚乙二醇。如所述的用于预防及治疗急性冠脉综合症及抗凝抗血栓治疗的多肽的制备方法， 其特征在于该多肽的制备方法包括常规固相合成方法和重组体表达的方法。如所述的用于预防及治疗急性冠脉综合症及抗凝抗血栓治疗的多肽的应用，其特征在于该多肽、其类似物或衍生物单独使用，或与阿司匹林或氯吡格雷或肝素联用，或与以药物可接受的盐形式使用，或与药学上可接受的载体和赋形剂组合使用，用于抑制血小板凝集和血栓形成；其中药物可接受的盐为盐酸盐、磷酸盐或乙酸盐。该多肽、其类似物或衍生物单独使用，或与阿司匹林或氯吡格雷或肝素联用，或与以药物可接受的盐形式使用，或与药学上可接受的载体和赋形剂组合使用，作为制备预防及治疗急性冠脉综合症、不稳定性心绞痛、急性心肌梗死和介入性治疗的抗凝抗血栓治疗的药物的有效成分。本专利技术具有以下优点本专利技术所涉及的多肽能与人血小板GPIIb-IIla受体结合、阻断二磷酸腺苷、花生四烯酸和凝血酶诱导的血小板聚集，是治疗急性冠脉综合症、不稳定性心绞痛、急性心肌梗死和介入性治疗的抗凝抗血栓治疗的药物的有效成分。附图说明图1为P3对GP II b/ III a受体抑制作用的IC5tl。图2为P3对TxA2 (AA代谢)抑制作用。图3为P3静脉给药对犬冠状动脉血栓的抑制作用。具体实施例方式下面结合具体实施方式对本专利技术进行详细的说明。一、本专利技术的作用机理血小板激活是ACS发病、发展的重要始动因子。血栓形成时血小板活化，活化后的血小板GPIIb/IIIa受体分子数目增加，构型从静止形式转变为活化状态，使GPIIb/IIIa配体结合位点暴露，从而与纤维蛋白原a链上的R⑶序列发生特异结合，将相邻的血小板联在一起，从而形成血栓。这是血小板血栓形成的最后共同通路。纤维蛋白原的a链上的两个RGD 序列，RGDF (95-98位)和RGDS (572-575位)。这两个序列可以与血小板发生特异结合，因而可以人工合成的RGD及类似物可以竞争性的抑制纤维蛋白原与血小板的结合，即抑制血栓形成的最后共同通路，在理论上可以完全阻断血小板聚集。以R⑶为先导化合物，在此基础上对其进行结构修饰、取代、改造，最终进一步提高其活性，降低其副作用，提高药物与受体的亲和力，使候选物与受体得到合适的匹配，达到高选择性的紧密结合。以纤维蛋白原α 链(92-147位)的两个对GPIIb/IIIa受体高亲和力片段a 92-98和a 95-98为模板，利用多肽分析软件anthe5. 0分析其基本结构，用不同的氨基酸替代进行结构分析，选择与已知亲和力高、结构类似的氨基酸序列作为备选序列进行合成研究、鉴定、筛选候选化合物。二本专利技术的结构描述该多肽本专利技术所涉及的用于预防及治疗急性冠脉综合症及抗凝抗血栓治疗的多肽，能与人血小板GPIIb-IIIa受体结合、阻断二磷酸腺苷、花生四烯酸和凝血酶诱导的血小板聚集，可有效抑制冠状动脉血栓和股动脉血栓形成，可作为治疗急性冠脉综合症、不稳定性心绞痛、急性心肌梗死和介入性治疗的抗凝抗血栓治疗的药物的有效成分。该多肽包含3 30个氨基酸残基，是包含如下结构的多肽及其类似物和衍生物 Pl Pro-Ser-Hyp-Gly-Asp-TrpP2 Pro-Ser- Hyp-Gly-Asp-Trp-Arg P3 Pro-Ser-Lys-Gly-Asp-Trp P4 Pro-Ser-Val-Gly-Asp-Trp P5 Pro-Ser-Nva-Gly-Asp-Trp-Arg P6 Pro-Ser- Pro-Gly-Asp-Trp P7 Pro-Ser-Thz-Gly-Asp-Trp该多肽的类似物为在该多肽机构的基础上，将一个或几个氨基酸取代、删除、转换或增加的分子。该多肽中氨基酸残基可为生物活性近似残基替换，如疏水性残基异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、蛋氨酸之间互相替换；或者极性残基间的相互替换，如精氨酸替代赖氨酸，谷氨酸替代门本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．用于预防及治疗急性冠脉综合症及抗凝抗血栓治疗的多肽，其特征在于：该多肽部分或全部包含３～３０个氨基酸残基，是包含如下结构的多肽及其类似物和衍生物：Ｐ１　　Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－ＴｒｐＰ２　　Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－　Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｔｒｐ－ＡｒｇＰ３　　Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－ＴｒｐＰ４　　Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－ＴｒｐＰ５　　Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｎｖａ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｔｒｐ－ＡｒｇＰ６　　Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－　Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－ＴｒｐＰ７　　Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｈｚ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｔｒｐ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王冰，
申请(专利权)人：陕西麦科奥特科技有限公司，
类型：发明
国别省市：87