肽基多聚体靶向的造影介质制造技术

描述了肽和肽靶向的多聚体造影介质，以及制造和使用造影介质的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于诊断成像的造影介质，根据涉及肽靶向的多聚体造影介质，其中，肽的作用是寻靶基团以及是一个或多个螯合物在肽的氨基和羧基末端的连接点。
技术介绍
诊断成像技术如磁共振成像(MRI)、X-射线、核放射性药物成像、紫外-可见-红外线光成像和超声，已多年用于医学诊断。人们用添加的造影介质来改善或增加成像的分辨率或提供特定的诊断信息。为了有效，造影介质必须与成像技术中所用的电磁辐射的波长相干涉，改变组织的物理特性来得到改变了的信号或在放射性药物的情况中自身提供放射源。MRI和光学成像方法是独特的成像技术，因为它们产生对化学环境敏感的复杂信号。虽然无论这些试剂在血浆中是游离的、或是结合于蛋白质或其它靶点、或被捕获于骨骼中，从X-射线或放射性核素试剂得到的信号都是保持相同的，但一些MRI和光学成像的造影介质在不同的生理环境中有不同的信号特性。一种光学染料在结合时可表现出其吸光度、反射率、荧光、磷光、化学发光、散射或其它光学特性的变化。重要的是，造影介质必须充分灵敏且存在的浓度足够高，从而能够观察到信号的变化。钆或其它顺磁性离子和有机配体形成的络合物被广泛用于增强和改善MRI对比度。钆络合物通过增加在MRI过程中能与造影介质接触的水分子中的氢核的核磁驰豫速率提高对比度(Caravan，P.等，R.B.Chem.Rev.99，2293(1999))。相对未与造影介质接触的其它水分子中的氢核，这些水分子中氢核的驰豫速率增加了。驰豫速率的这一改变导致改进了影像的对比度。此外，在特定水分子氢核群中驰豫率(relaxivity)的这一增加可导致在给定的时间内收集更多影像数据的能力。这反过来改善了信噪比。还可用光进行成像，在该情况下选择光学染料来提供信号。特别地，600-1300nm(可见到近红外)范围内的光相对容易通过生物组织，并可被用于成像目的。透过的、被散射的、被反射的或被再发射(荧光)的光被检测并产生影像。染料吸光度、反射系数或荧光特性的变化，包括吸收峰数目的增加或减少或其最大波长的变化，可在与生物靶标的结合时发生，因此提供了额外的组织对比度。一些情况下，例如诊断接近身体表面的疾病，也可使用UV或可见光。需要可将足够浓度的成像部分输送到靶标以改善成像过程的灵敏度的造影介质，以及在体内有足够的半衰期的造影介质。概述本专利技术基于用于MR、光学和放射性核素成像的肽和肽靶向的多聚体造影介质，其中单独的肽的作用是寻靶基团以及是一个或多个螯合物在肽的N-和C-末端的连接点，连接是直接的或通过任选的中间连接基。意想不到的是，本专利技术的造影介质对生物靶标如血纤蛋白保持结合亲和性和高驰豫率。本专利技术的试剂在体内施用后有足够的半衰期，这样就可进行有效的成像研究。一方面，本专利技术以纯化的肽为特征，该肽含有氨基酸序列P*-Y*-X1*-L*(SEQ IDNO1)，其中P*是脯氨酸或其非天然衍生物；Y*是酪氨酸或其非天然衍生物；X1*是G或D或G或D的非天然衍生物；L*是亮氨酸或其非天然衍生物；且其中至少P*、Y*、X1*和L*之一是各个氨基酸的非天然衍生物。X1*可以是G或D和L*可以是亮氨酸。在一些实施方案中，P*是脯氨酸或4-羟脯氨酸和Y*是酪氨酸或在3位被选自F、Cl、Br、I和NO2的部分取代的酪氨酸的非天然衍生物。本专利技术的化合物可包括与溶血栓剂结合的这种肽。在另一方面，本专利技术以纯化的肽为特征，所述肽含有氨基酸序列X1-X2-C-P*-Y*-X3-L-C-X4-X5-X6(SEQ ID NO2)，其中P*是脯氨酸或其非天然衍生物；Y*是酪氨酸或其非天然衍生物；X1选自W、Y、F、S、Bip、Hx、Dpr、Cy、Gu、Ad、Hfe、3-Pal、4-Pal、DopaMe2、nTyr、dW、dF、F(3/4*)和Y(3*)，其中F(3/4*)是在3或4位被选自CH3、CF3、NH2、CH2NH2、CN、F、Cl、Br、I、Et和OMe的部分取代的苯丙氨酸，且其中Y(3*)是在3位被选自F、Cl、Br、I和NO2的部分取代的酪氨酸；X2选自E、H、dE、S、H(Bzl)、2-Pal、Dpr和Th；X3选自G和D；X4选自H、F、Y和W；X5选自I、L、V、N、Bpa、Bal、Hfe、Nle、Tle、Nval、Phg、Cha、Taz、Fua、Th、4-Pal和F(3/4*)，其中F(3/4*)是在3或4位被选自CF3、Et、iPr和OMe的部分取代的苯丙氨酸；X6选自N、Q、I、L和V或X6不存在；其中至少X1，X2，X5，P*和Y*之一是氨基酸的非天然衍生物。例如，P*可以是脯氨酸或4-羟脯氨酸和Y*可以是酪氨酸或在3位被选自F、Cl、Br、I和NO2的部分取代的酪氨酸的非天然衍生物。所述纯化的肽能够在非还原条件下形成二硫键和对血纤蛋白有特异的结合亲和性。在一些实施方案中，所述肽含有二硫键。本专利技术的化合物可包括与溶血栓剂结合的这种肽。本专利技术还以纯化的肽为特征，所述肽含有选自W-dE-C-P(4-OH)-Y(3-Cl)-G-L-C-W-I-Q(SEQ ID NO4)、Y-dE-C-P(4-OH)-Y(3-Cl)-G-L-C-Y-I-Q(SEQ ID NO5)、Y-dE-C-P(4-OH)-Y(3-Cl)-G-L-C-W-I-Q(SEQ ID NO6)、W-dE-C-P(4-OH)-Y(3-Cl)-G-L-C-Y-I-Q(SEQ ID NO7)、W-dE-C-P(4-OH)-Y(3-Cl)-D-L-C-W-I-Q(SEQ ID NO8)、Y-dE-C-P(4-OH)-Y(3-Cl)-D-L-C-Y-I-Q(SEQ ID NO9)、Y-dE-C-P(4-OH)-Y(3-Cl)-D-L-C-W-I-Q(SEQ ID NO10)、W-dE-C-P(4-OH)-Y(3-Cl)-D-L-C-Y-I-Q(SEQ IDNO11)、F(4-OMe)-H-C-P(4-OH)-Y(3-Cl)-D-L-C-H-I-L(SEQ ID NO12)、Y-H-C-P(4-OH)-Y(3-Cl)-G-L-C-W-I-Q(SEQ ID NO13)、W-dE-C-P-Y(3-Cl)-G-L-C-W-I-Q(SEQ ID NO14)、W-dE-C-P(4-OH)-Y-G-L-C-W-I-Q(SEQ ID NO15)和F-H-C-P-(4-OH)-Y(3-Cl)-D-L-C-H-I-L(SEQ ID NO16)的氨基酸序列。所述肽能够在非还原条件下形成二硫键和在一些实施方案中，所述肽含有二硫键。这些肽可对血纤蛋白有特异的结合亲和性。本专利技术的化合物可包括与溶血栓剂结合的这种肽。在一些实施方案中，P*是脯氨酸；Y*是酪氨酸；X1选自W、Y、F、S、Bip、Hx、Dpr、Cy、Gu、Ad、Hfe、3-Pal、4-Pal、DopaMe2、nTyr、dW、dF、F(3/4*)和Y(3*)，其中F3/4*是在3或4位被选自CH3、CF3、NH2、CH2NH2、CN、F、Cl、Br、I、Et和OMe的部分取代的苯丙氨酸，且其中Y3*是在3位被选自F、Cl、Br、I和NO2的部分取代的酪氨酸；X2选自dE，H(Bzl)，2-Pal，Dpr和Th；X3选自G和D；X4选自H、F、Y和本文档来自技高网...

【技术保护点】
制造ＭＲ显影剂的方法，其特征在于，所述方法包括：ａ）使带有Ｎ－末端胺官能团的肽与连接基－亚单元部分反应以形成带有Ｃ－末端胺官能团和所述Ｎ－末端胺官能团的修饰的肽；ｂ）使连接基部分共价连接到Ｃ－末端胺官能团和Ｎ－末端胺官能团以形成前体ＭＲ显影剂；和ｃ）将前体ＭＲ显影剂转变成ＭＲ显影剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z张，PD卡拉凡，TJ麦克姆利，A科罗德泽吉，S纳尔，JC阿梅迪奥，S杜马斯，X王，WC孙，AL尼弗罗斯金，SK科尼尔，
申请(专利权)人：埃匹克斯医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]