式（１）的化合物： ＊＊＊ （１） 或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或Ｎ－氧化物，其中： ｊ和ｋ独立地是０或１； ｐ和ｑ独立地是０和１００之间且包括０和１００的整数； ｒ和ｓ独立地是０或１； Ｒ↑［１］是酰基、取代的酰基、酰基螯合物、烃基、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、亚氨基或取代的亚氨基； Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烃基，其有至少一个氢原子被取代基取代，所述取代基选自－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＯＲ↑［８］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｚ］Ｒ↑［１０］、－Ｐ（ＯＲ↑［１１］）ＯＲ↑［１２］、芳基和取代的芳基； Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立地选自氢、酰基、取代的酰基、酰基螯合物、烃基、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、亚氨基和取代的亚氨基； Ｘ↓［１］是－ＮＨ（Ｃ＝Ｃ）↓［ｇ］ＣＯ－、－ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｈ］ＣＯ－或－ＮＨＣＨ（ＣＨ↓［３］）ＣＯ－； ｇ和ｈ独立地是１、２、３、４、５或６ Ｘ↓［２］是 ＊＊＊； Ｘ↓［３］是 ＊＊＊； Ｘ↓［４］是 ＊＊＊； ｌ是１到４的整数； Ｘ↓［５］是 ＊＊＊ 或； Ｒ↑［１３］是氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳烃基、取代的芳烃基、芳基、取代的芳基或－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］Ｒ↑［１４］； ｎ是从１到５的整数； Ｒ↑［１４］是烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳烃基、取代的芳烃基、芳基或取代的芳基； ｙ和ｘ独立地是０、１或２； Ｘ↓［６］是 ＊＊＊； ｍ是１、２、３或４中的整数； Ｘ↓［７］是－ＮＨ（Ｃ＝Ｃ）↓［ｄ］ＣＯ－、－ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｅ］ＣＯ－或－ＮＨＣＨ（ＣＨ↓［３］）ＣＯ－； ｄ和ｅ独立地是１、２、３、４、５或６； Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烃基，其有至少一个氢原子被取代基取代，所述取代基选自－ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］、－ＯＲ↑［１７］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１８］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［１９］、－Ｐ（ＯＲ↑［２０］）ＯＲ↑［２１］、芳基和取代的芳基； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地是氢、烃基或取代的烃基；和 Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］、Ｒ↑［１８］、Ｒ↑［１９］、Ｒ↑［２０］和Ｒ↑［２１］独立地选自氢、酰基、取代的酰基、酰基螯合物、烃基、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、亚氨基和取代的亚氨基； 附带条件为当Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］是氢以及ｒ和ｓ是０时Ｒ↑［１］不是乙酰基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,其组合物和用途的制作方法1.专利
本专利技术一般地涉及靶向肿瘤和内皮细胞并具有抗肿瘤、抗血管生成和抗转移活性的Ac-PHSCN-NH2的肽类似物，制造这些肽的方法，其组合物和利用这些肽和其药物组合物来治疗、预防和检测以肿瘤生长、转移和血管生成为特征的疾病的方法。该肽类似物可充当，特别地，放射活性(radioactivity)的载体、PET活性化合物(PET-active compound)、毒素、荧光分子和PEG分子。2.专利技术背景整联蛋白是与细胞粘附、运动性和生存有关的二聚的跨膜蛋白(Geiger等，Nat.Rev.Mol.Cell Biol 2001，2(11)793-805)。整联蛋白配体包含细胞外基质(ECM)和基底膜并包括胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白和纤维蛋白原(Bokel，Dev.Cell 2002，3(3)311-21；Stupack等，J Cell Sci 2002，1153729-38；Bornstein等，Curr Opin Cell Biol 2002，14(5)608-16)。在肿瘤组织中，整联蛋白的表达、更重要的是整联蛋白活化状态发生了改变(Liu等，Semin Oncol 2002，29(3Suppl 11)96-103；Hood等，Nat.Rev.Cancer 20022(2)91-100；Felding-Habermaim，Clin Exp Metastasis，2003，20(3)203-13)。因此，几个整联蛋白，包括αvβ3、αvβ5、和α5β1，已经公认为是用于癌症的治疗和预防的有效治疗靶点(Kumar，Curr Drug Targets 2003，4(2)123-31；Kerr等，Expert Opin Investig Drugs 2002，11(12)1765-74；Rust等，J BiomedBiotechnol.2002，2(3)124-130；Damiano，Curr Cancer Drug Targets 2002，2(1)37-43；Tucker，Curr Opin Pharmacol 2002，2(4)394-402)和靶向受体的肿瘤学成像方法(Herschman，Science 2003，302(5645)605-8)；Aboagye等，Invest New Drugs 2003，21(2)169-81；Van De Wiele等，Eur J Nucl MedMol Imaging 2002(5)699-709；Glaser等，Int J Oncol 2003，22(2)253-67)。整联蛋白α5β1在静止的内皮细胞中通常不表达，但是在血管生成时被上调(Kim等，Am J Pathol 2000，156(4)1345-62)。α5β1是纤连蛋白的受体，是一个也可能与细胞外基质有关的丰富的血浆蛋白质Labat-Robert，SeminCancer Biol 2002，12(3)187-95)。通过几个表位和由10th型III重复中的RGD序列介导的主要粘附相互作用(major adhesive interaction)，纤连蛋白与α5β1整联蛋白相互作用。主要粘附相互作用介导细胞信号事件，并能通过位于称为协同区(synergy region)的第九型III重复(即，PHSRN)上的第二表位被加强(Akiyama等，Cancer Metastasis Rev 1995，14(3)173-89)。α5β1的拮抗物能抑制肿瘤血管生成和促使肿瘤衰退，这表明了靶向整联蛋白α5β1的治疗潜力(Kim等，见上)。整联蛋白α5β1还显示出在肿瘤细胞生存和转移方面的重要性(O′Brien等，Exp Cell Res 1996，224(1)208-13；Ruoslahti，InvasionMetastasis1994-9514(1-6)87-9724-26)；Kemperman等，Invasion Metastasis1994-95，14(1-6)98-108；Tani等，Br J Cancer 2003，88(2)327-33)。整联蛋白αvβ3也是抑制肿瘤血管生成的靶点，因为αvβ3的抑制剂(例如，单克隆抗体、环状RGD肽和小的非肽类有机化合物)在许多癌症进展的先期临床模型中是有效的(Kumar，Curr Drug Targets 2003，4(2)123-31；Varner等，Important Adv Oncol 1996，69-87；Brooks，J Clin Invest 1995，96(4)1815-22)。尽管αvβ3在上皮细胞上通常不表达，它在肿瘤细胞上被上调，导致肿瘤细胞粘附、转移和侵入(Metzner等，J Invest Dermatol 1996，107(4)597-602)。已经表明αvβ3整联蛋白与黑素瘤进展和转移有牵连(Nip等，CancerMetastasis Rev 1995，14(3)241-52)，在各种肿瘤细胞类型包括乳房、前列腺、胰腺、肾和神经胶质瘤中，αvβ3表达已经被文献记载(Felding-Habermann等，Proc Natl Acad Sci USA 2001，98(4)1853-8；Platten等，Biochem BiophysRes Commun 2000，268(2)607-11；Lohr等，Pancreas 1996，12(3)248-59；Rabb等，Am J Nephrol 1996，16(5)402-8；Cooper等，Neoplasia 2002，4(3)191-4)。进一步的，αvβ3的表达已与向骨转移联系起来(Pecheur等，FASEBJ 2002，16(10)1266-8.)。Ac-PHSCN-NH2衍生自纤连蛋白的协同序列(synergy sequence)，已经被指出靶向细胞表面的活化的α5β1和αvβ3整联蛋白(Livant，美国专利No.6,001,965；Livant，美国专利No.6,472,369；Livant等，Cancer Res 2000，60(2)309-20)。进一步的，Ac-PHSCN-NH2在鼠模型中完全的抑制DU145侵入和MatLyLu细胞的转移(Livant等，见上)，与5-FU输注结合改善了CT26结肠癌模型中的生存(Stoeltzing等，Int J Cancer 2003，104(4)496-503)。因此，Ac-PHSCN-NH2靶向肿瘤和滋养肿瘤细胞的血管，如Ac-PHSCN-NH2衍生物的显像所示。因而，需要Ac-PHSCN-NH2的新型肽类似物来充分地探索Ac-PHSCN-NH2衍生物靶向肿瘤和滋养肿瘤细胞的脉管系统的潜力。理想地，肽类似物将充当，特别地，用于成像和放射治疗的放射活性的载体、用于PET成像的PET活性化合物、用于细胞毒素的靶向传递的毒素、用于显像的荧光分子和用于改进药物代谢动力学参数的PEG分子。3.专利技术概述本专利技术通过提供靶向肿瘤和内皮细胞并具有抗肿瘤、抗血管生成和抗转移活性的Ac-PHSCN-NH2的肽类似物来满足这些及其它需求，提供制造这些肽的方法、其组合物和利用这些肽和其药物组合物来治疗、本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：埃米·L·阿伦，旺·H·约恩，帕特里夏·L·格拉德斯通，罗伯特·J·特南斯基，格雷厄姆·帕里，弗尔南多·多纳特，安德鲁·马扎尔，
申请(专利权)人：阿特努奥恩公司，
类型：发明
国别省市：
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