本发明专利技术描述了用于治疗逆转录病毒感染，尤其是用于治疗HIV的3-磷酸吲哚化合物。还包括含有单独的或与一种或多种其它抗-逆转录病毒剂组合的3-磷酸吲哚衍生物的组合物，它们的制备方法以及制备含有这些化合物的药物的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了新的人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶抑制性化合物以及它们的药学上可接受的盐、前药、类似物和衍生物。还包括用这些化合物预防和治疗HIV感染和AIDS 的方法以及含有这种化合物的药物组合物。
技术介绍
已经合成了许多化合物来对付人免疫缺陷病毒(HIV)，因为早在1983年就已经发现这种病毒是造成获得性免疫缺损综合征(AIDQ的病因。AIDS研究的焦点曾经是且仍旧是开发人免疫缺陷病毒(HIV-I)逆转录酶抑制剂，这种酶负责从逆转录病毒RNA到前病毒 DNA 的逆转录(W. C. Greene, New England Tournalof Medicine (1991), 324 :308-17 ； Mitsuya 等，Science (1990), 249 :1533-44 ；Ε. J. DeClercq，Retrovirus (1992)，8 :119-34)。 抑制剂包括非核苷型逆转录酶抑制剂，或称为NNRTI类，它们结合到聚合酶位点附近的HIV 逆转录酶的特定别构位点并通过改变逆转录酶的构象或活动性而干扰逆转录，从而导致酶的非竞争性抑制(Kohlstaedt 等，Science (1992), 256 :1783-90)。一些种类的化合物已被鉴定为HIV的NNRTI类。它们的例子包括1) 1--6-(苯硫基)胸腺嘧啶(HEPT) (Tanaka等，.L Med. Chem. (1991), 34 :349-57 ；Pontikis 等，T. Med. Chem. (1997) , 40 1845-54 :Danel 等， T. Med. Chem. (1996) ,39 :2427-31 :Baba 等，Antiviral Res. (1992),17 :245-64)；2) 二(杂芳基)哌嗪(BHAP) (Romero 等，T. Med. Chem. (1993) ,36 :1505-8)；3) 二氢烷氧基苄基氧嘧啶(DABO) (Danel 等，Acta Chemica Scandinavica(1997)， 51 :426-30 ；Mai 等，T. Med. Chem. (1997)，40 :1447-54)；4)2'，5' -二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3'-螺-5" -(4"-氨基 ， 2" -oxathiole-2 “，2〃 - 二氧化物)嘧啶(TSAO) (Balzarini 等，PNAS USA(1992) ,89 4392-96)；5)苯基乙基噻唑基硫脲(PETT)衍生物(Bell 等，T. Med. Chem. (1995)，38 4929-36 ；Cantrell 等，T. Med. Chem. (1996) ,39 :4261-74)；6)四氢-咪唑并W，5，Ι-jk] -苯并二氮杂草-2 (IH)-酮和-硫酮(TIBO)衍生物(Pauwels 等，Nature (1990), 343 :470-4)；7)磷取代的咪唑衍生物(Gilead Sciences, Inc.的PCT公开No. WO03/091264A2)；8) α-苯胺基苯基乙酰胺(α-ΑΡΑ)衍生物(Pauwels 等，PNAS USA (1993), 90 1711-15)；和9)吲哚衍生物(Merck & Co.的美国专利No. 5，527，819和相应的PCT公开No. WO 94/19321)。Merck & Co.的美国专利第5，527，819号中描述的吲哚衍生物显示是HIV逆转录酶的抑制剂。这些化合物中的一些对HIV逆转录酶的IC5tl浓度值为3-35 ηM。Merck & Co.还开发了通过在酮和碘苯胺(iodoaniline)之间进行钯催化环化而合成任选取代的吲哚的方法(Chen 等，T. Org. Chem. (1997)，62 (9) :2676-77)。，819专利中公开的化合物通常用下述通式(III)表示权利要求1.具有式(B)的化合物2.具有式(B)的化合物3.如权利要求2所述的化合物，其中所述卤素选自F和Cl组成的组。4.一种药物组合物，其含有权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的载体或稀释剂。5.一种药物组合物，其含有权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，至少一种其它抗-HIV制剂，以及任选的药学上可接受的载体或稀释剂。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述其它抗-HIV制剂是逆转录酶抑制剂。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述逆转录酶抑制剂诱导HIV逆转录酶中赖氨酸103 —天冬酰胺和/或酪氨酸181 —半胱氨酸的突变。8.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药学上可接受的载体或稀释剂在制造用于在宿主中治疗或预防HIV感染的药物中的应用。9.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、任选的药学上可接受的载体或稀释剂、以及与至少一种其它抗-HIV制剂的组合/交替在制造用于在宿主中治疗或预防HIV感染的药物中的应用。10.如权利要求9所述的应用，其中所述其它抗-Hiv制剂是逆转录酶抑制剂。11.如权利要求10所述的应用，其中所述逆转录酶抑制剂诱导HIV逆转录酶中赖氨酸 103 —天冬酰胺和/或酪氨酸181 —半胱氨酸的突变。12.如权利要求8或9所述的应用，其中所述HIV在HIV逆转录酶中存在赖氨酸103— 天冬酰胺和/或酪氨酸181 —半胱氨酸的突变。13.如权利要求8或9所述的应用，其中HIV对一种或多种逆转录酶抑制剂具有耐性。14.如权利要求8或9所述的应用，其中所述药物用于在宿主中治疗或预防HIV感染的补救疗法。15.如权利要求8或9所述的应用，其中所述宿主是人。16.如权利要求8或9所述的应用，其中所述药物以有效治疗HIV感染的剂量口服施用于所述宿主。17.如权利要求16所述的应用，其中所述口服施用的剂量是单位剂型。18.如权利要求17所述的应用，其中所述单位剂型包含约50-1000mg所述化合物或其药学上可接受的盐。19.如权利要求17所述的应用，其中所述单位剂型是片剂。20.如权利要求16所述的应用，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以约0.1至 100mg/kg体重每天的剂量施用。21.如权利要求16所述的应用，其中所述宿主是人。全文摘要本专利技术描述了用于治疗逆转录病毒感染，尤其是用于治疗HIV的3-磷酸吲哚化合物。还包括含有单独的或与一种或多种其它抗-逆转录病毒剂组合的3-磷酸吲哚衍生物的组合物，它们的制备方法以及制备含有这些化合物的药物的方法。文档编号A61K31/675GK102304150SQ201110185299公开日2012年1月4日 申请日期2005年9月16日 优先权日2004年9月17日专利技术者弗兰西斯-雷内·亚历山大, 理查德·斯托勒, 西里尔·多森, 阿琳·罗兰 申请人:埃迪尼克斯医药公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．具有式（Ｂ）的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Ｙ是ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷基、苯基、或－Ｎ－（Ｃ１－６烷基）２；Ｗ是Ｏ或Ｓ；Ｒ１是Ｈ；Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’和Ｒ７’各自独立地是Ｈ、Ｃ１－６烷基、或卤素；Ｚ是－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；Ｒ２”、Ｒ３”、Ｒ４”、Ｒ５”和Ｒ６”各自独立地是Ｈ、卤素、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６烷基、－Ｏ－Ｃ１－６烷基、苯基、或被一个－ＣＮ取代的Ｃ２－６烯基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·斯托勒，西里尔·多森，弗兰西斯雷内·亚历山大，阿琳·罗兰，
申请(专利权)人：埃迪尼克斯医药公司，
类型：发明
国别省市：US
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