1,3-二取代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物及制备方法技术

本发明专利技术涉及1，3-二取代7-氮杂双环[2.2.1]庚烷取代衍生物及制备方法，主要解决目前的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物水溶性差的技术问题。化学结构式如下：。优选的化合物结构为：。

【技术实现步骤摘要】
,3-二取代-7-氮杂双环庚烷衍生物及制备方法
本专利技术涉及，3-二取代-7-氮杂双环庚烷衍生物及制备方 法，特别是-取代-7-氮杂双环庚烷-3-胺基类衍生物和-取代-7-氮杂双环 庚烷-3-羧酸类衍生物及其制备方法。
技术介绍
桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效 连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不 同生物大分子的空间结构，产生相应的生物活性或效用，很多桥环化合物都具有不同生物 活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有7-氮杂 双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下为部分专利和文 献中已经公开的并与本专利技术技术密切相关的一些示例。文献J.Am. Chem. Soc ； 992 ；4 ；9 ；3475-3478首次报道由热带有毒青蛙的皮肤 中分离出一种生物碱化合物KEpikitidine)，经鉴定其结构中所含杂环为7-氮杂双环 庚烷基，是一种潜在的止痛剂并对中枢神经系统的烟碱受体(nAChRs)有非常好的 选择性。但进一步临床研究发现若大量摄入会导致人体呼吸系统的瘫痪，甚至死亡。如何 优化其结构，更好的改善其生物活性，吸引了广大科研人员的研究兴趣。权利要求. 一种，3-二取代7-氮杂双环庚烷衍生物，其特征是结构通式见式2.根据权利要求所述的，3_ 二取代-7-氮杂双环庚烷衍生物，其特征是 当X为亚胺基NRa或COORb时，为式(I)或式(II)所示的-取代-7-氮杂双环 庚烷-3-胺基取代衍生物或-取代-7-氮杂双环庚烷-3-甲酸取代衍生物3.根据权利要求2所述的，3-二取代-7-氮杂双环庚烷衍生物，其特征是， 所述的-取代-7-氮杂双环庚烷-3-胺基取代衍生物或-取代-7-氮杂双环 庚烷-3-甲酸取代衍生物为-甲氧羰基-3-氨基-7-叔丁氧羰基-7-氮杂双环 庚烷、-甲氧羰基-3-苄氧羰基氨基-7-叔丁氧羰基-7-氮杂双环庚烷、 -甲氧羰基-3-羧基-7-叔丁氧羰基-7-氮杂双环庚烷或，3-二甲氧羰基-7-叔 丁氧羰基-7-氮杂双环庚烷中的一种。4.根据权利要求所述的，3_二取代-7-氮杂双环庚烷衍生物，其特征是 当X为亚烃基，G为亚胺基NRa或COORb时，为式(III)或式(IV)所示的_取代_7_氮杂 双环庚烷-3-胺甲基取代衍生物或-取代-7-氮杂双环庚烷-3-乙酸取代衍生物5.根据权利要求4所述的，3-二取代-7-氮杂双环庚烷衍生物，其特征是 所述的-取代-7-氮杂双环庚烷-3-胺甲基取代衍生物或-取代-7-氮杂双环 庚烷-3-乙酸取代衍生物为-甲氧羰基-3-胺甲基-7-叔丁氧羰基-7-氮杂双 环庚烷、-甲氧羰基-3-苄氧羰基胺甲基-7-叔丁氧羰基-7-氮杂双环 庚烷、I"甲氧羰基-3-乙氧羰基-7-叔丁氧羰基-7-氮杂双环庚烷或-甲氧羰 基-7-叔丁氧羰基-7-氮杂双环庚烷-3-乙酸中的一种。6.一种制备权利要求所述的，3- 二取代-7-氮杂双环庚烷衍生物的方 法，其特征是式(I)中的X为亚胺基NRa，l，3-二取代-7-氮杂双环庚烷衍生物 为-取代-7-氮杂双环庚烷-3-胺基取代衍生物，制备步骤采用乙酰胺为原 料，在对甲基苯磺酸的催化下脱水，得到2-乙酰胺基丙烯酸甲酯2，然后化合物2与，3- 丁 二烯在路易斯酸的条件下发生狄尔斯-阿尔德反应，得到关环化合物3-乙酰胺基-3-甲 氧羰基-环己烯3 ；化合物3先与N-碘代丁二酰亚胺发生加成反应，生成化合物5-甲氧羰 基-8-碘-3-甲基-2-氧-3-氮杂双环壬烷4，然后在三氟乙酸酸性条件下水解后 用碳酸钠环化得到环化化合物-甲氧羰基-3-乙酰氧基-7-氮杂双环庚烷5 ；化 合物5再用各类氨基保护基得到-甲氧羰基-7-取代-3-乙酰氧基-7-氮杂双环 庚烷6 ；化合物6用二氮杂二环脱掉乙酰基，然后用氯铬酸吡啶氧化得到化合物-甲氧羰 基-3-羰基-7-取代-7-氮杂双环庚烷8 ；化合物8在氢氧化钠的条件下，与羟胺 缩合得到肟，然后经过雷尼镍氢化、氢氧化锂水解，最后经缩合得到化合物I，反应式如下7. —种制备权利要求所述的，3-二取代-7-氮杂双环庚烷衍生物的方法， 其特征是式(I)中的X为C00Rb，l，3-二取代-7-氮杂双环庚烷衍生物为_取 代-7-氮杂双环庚烷-3-甲酸取代衍生物，制备步骤釆用-甲氧羰基-3-羰 基-7-取代-7-氮杂双环庚烷8为原料，用氢氧化锂水解、硫酸条件下酯化得到化 合物-取代-3-羰基-7-取代-7-氮杂双环庚烷2，然后化合物2用对甲基苯 磺酰甲基异腈经过官能团转换成腈基，然后在浓硫酸条件下与醇反应生成酯类化合物II， 反应式如下8. —种制备权利要求所述的，3-二取代-7-氮杂双环庚烷衍生物的方法， 其特征是式(I)中X为亚烃基，G为亚胺基NRa，l，3-二取代-7-氮杂双环庚烷衍 生物为-取代-7-氮杂双环庚烷-3-胺甲基取代衍生物，制备步骤-取代-3-氰 基-7-取代-7-氮杂双环庚烷3经雷尼镍氢化还原得到化合物-取代-3-甲基 胺-7-取代-7-氮杂双环庚烷4，再发生氮上取代的反应而得到化合物III，反应 式如下9. 一种制备权利要求所述的，3-二取代-7-氮杂双环庚烷衍生物的方法， 其特征是式(I)中χ为亚烃基，G为COORb时，，3_ 二取代-7-氮杂双环庚烷衍 生物为-取代-7-氮杂双环庚烷-3-乙酸取代衍生物，制备步骤-取代-3-羰 基-7-取代-7-氮杂双环庚烷2的羰基在钠氢的条件下，与霍纳尔试剂发生霍纳 尔反应，而后用催化剂钯碳加氢得到化合物IV，反应式如下0.权利要求所述的，3-二取代-7-氮杂双环庚烷衍生物作为药物合成中 的中间体或结构片段的应用。全文摘要本专利技术涉及，3-二取代7-氮杂双环庚烷取代衍生物及制备方法，主要解决目前的7-氮杂双环庚烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物水溶性差的技术问题。化学结构式如下。优选的化合物结构为。文档编号C07D487/08GK02086205SQ2009020888公开日20年6月8日 申请日期2009年2月2日 优先权日2009年2月2日专利技术者吴颢, 彭宣嘉, 李鹏, 胡利红, 董径超, 钮智刚, 陈曙辉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 无锡药明康德新药开发有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种１，３－二取代７－氮杂双环［２．２．１］庚烷衍生物，其特征是：结构通式见式１＊＊＊式（１）其中Ｒ↓［１］为取代官能团或氨基的保护基，选自Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、２，４－二甲氧基苄基、４－甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种；Ｒ↓［２］为Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０直链或含有取代基侧链的烷基；Ｘ为氢、卤素、氧、硫、或亚烃基中的一种，其中亚烃基中插入１－５个氧、硫，或亚胺基ＮＲａ，Ｒａ为取代官能团或氨基的保护基，选自Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、苄基、２，４－二甲氧基苄基、４－甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种或ＣＯＯＲｂ，Ｒｂ选自Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、芳环或芳杂环中的一种；当Ｘ为亚烃基时，Ｇ为氧、硫、或亚烃基中的一种，其中亚烃基中插入１－５个氧、硫，或亚胺基ＮＲａ，Ｒａ为取代官能团或氨基的保护基，选自Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、苄基、２，４－二甲氧基苄基、４－甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种或ＣＯＯＲｂ，Ｒｂ选自Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０直链或含有取代基侧链的烷基、环烷基、芳环或芳杂环中的一种。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：钮智刚，彭宣嘉，胡利红，李鹏，董径超，吴颢，马汝建，陈曙辉，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，无锡药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31