1,3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物及制备方法技术

本发明专利技术涉及1，3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷取代衍生物及制备方法，主要解决目前的3-氮杂双环[3,2,1]辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析的技术问题。化学结构式如下：其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、叔丁氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种；G为羟基、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷氧基、甲胺基、二甲胺基的一种。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及1,3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物及制备方法，特别是1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷类衍生物和1-取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷类衍生物及其制备方法。
技术介绍
桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生相应的生物活性或效用，很多桥环化合物都具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有3-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下为部分专利和文献中已经公开的并与本专利技术技术密切相关的一些示例。文献Chem. Pharm. Bull.：EN：52：2004：675-687报道了含有3-氮杂双环[3,2,1]辛烷片段的化合物1，作为一种抗粘附分子抗体可以减轻炎症反应，在对动物模型小白鼠的测试中具有很好的药代动力学数据，显示了其对由胶原诱导的类风湿性关节炎有很好的治疗作用。该类化合物可以发展为治疗人类自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）的候选药物。文献J. Med. Chem.：EN：46：2003：1456-1464也报道了一系列3-氮杂双环[3,2,1]辛烷片段的化合物2，这化合物是一种很有效的多巴胺摄取抑制剂，作为先导化合物具有很好的生物活性，可以开发为可卡因类毒品的戒断药物。文献HYPOTENSIVE AGENTS. VI11：EN：22：1957：1223-1225也报道了一系列3-氮杂双环[3,2,1]辛烷片段的化合物3具有很好的降压效果。该类化合物使用较低剂量，可以获得满意的的降压效果。专利US4261892一系列3-氮杂双环[3,2,1]辛烷片段的化合物4具有抗炎功效，特别是对慢性渐进性关节炎的治疗起着重大作用。专利US6468998报道的化合物5对血清素-2受体具有拮抗作用，同时能改善血小板的聚集作用、外周循环和催泪作用。因此，该化合物可望成为一个对消除血栓栓塞，缓解和治疗干眼等有用的药物。专利US2002137766报道化合物6具有抗心律不齐的作用，是预防和治疗心率失常特别有效的先导化合物，且对钠和钙的离子流基本没有影响。虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现，然而，目前的桥环结构在空间结构延伸上大多依赖于氮原子去进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶、受体在结构上的多样性。也不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析。因此，我们需要拓展其结构修饰空间以进一步改善其类药性质。
技术实现思路
本专利技术的目的是在于提供一种1,3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物及制备方法。主要解决目前氮杂双环[3,2,1]辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析的技术问题。改变了现有1-取代-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物的极性或生物代谢性能，以及能够更好的满足生物体、各种酶、受体在结构上的多样性。技术方案为：一种1,3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物及其药用盐或溶剂化物，其特征是：结构通式见下式：式1其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、叔丁氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种；G为羟基，C1~C10直链或含有取代基侧链的烷氧基、甲胺基、二甲胺基的一种。根据本专利技术，1，3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物及其药用盐或溶剂化物，优选的化合物是：当G为羟基时，为式I所示的1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物；其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、叔丁氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种；在此基础上，本专利技术进一步优选的化合物包括但不限于：I-a:1-甲酸-3-苄基3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；I-b:1-甲酸-3-甲基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；I-c:1-甲酸-3-乙酰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；I-d:1-甲酸-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；I-e:1-甲酸-3-苯甲酰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；I-f:1-甲酸--3-甲酰胺基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；I-g:1-甲酸-3-甲氧羰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；I-h:1-甲酸3-甲硫酰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷。根据本专利技术，1，3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物及其药用盐或溶剂化物，优选的化合物是：当R1为氢时，为式II所示的1-取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物：G为C1~C10直链或含有取代基侧链的烷氧基、甲胺基、二甲胺基的一种；在此基础上，本专利技术进一步优选的化合物包括但不限于：II-a:1-甲酸-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；II-b:1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；II-c:1－甲酰胺基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；II-d:1－二甲酰胺基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷。上述提及的化合物结构式如下所示：上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。如式I所示的1,3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物的制备方法，其特征是：式1中的G为羟基，1,3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物为1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷，制备步骤：采用2-环戊酮甲酸乙酯1为原料，经过两次曼尼希反应，得到1-乙氧羰基-3-苄基-8-羰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷2，化合物2与对甲基苯磺酰肼反应，得到化合物1-乙氧羰基-3-苄基-8-对甲苯磺酰腙-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷3；化合物3在氰基硼氢化钠和对甲苯磺酸作用下生成化合物1-乙氧羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷4；然后化合物4经催化氢化脱苄基得到化合物1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷II-b；化合物II-b与不同的烷基化、酰基化试剂反应得到1-乙氧羰基-3-取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷I-b-h-1；化合物I-b-h-1经过氢氧化锂水解得到化合物1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物I-b-h，反应式如下：其中R1选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、叔丁氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种。如式II所示的1,3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物的制备方法，其特征是：式1中R1为H，1,3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物为1-取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷，制备步骤：采用化合物4为原料，经过碱性水解得到化合物I-a，再酸胺缩合得到化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1,3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物，其特征是：结构通式见下式：
式1
其中R1选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、叔丁氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种；G为羟基、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷氧基、甲胺基、二甲胺基的一种。
2.根据权利要求1所述的1，3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物，其特征是：当G为羟基时，为式I所示的1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物：
其中R1选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、叔丁氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种。
3.根据权利要求1所述的1，3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物，其特征是：当R1为氢时，为式II所示的1-取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物：
G为C1~C10直链或含有取代基侧链的烷氧基、甲胺基、二甲胺基的一种。
4.根据权利要求2所述的1，3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物，其特征是，当G为羟基时，所述的1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物为下述化合物的一种：
I-a:1-甲酸-3-苄基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；
I-b:1-甲酸-3-甲基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；
I-c:1-甲酸-3-乙酰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；
I-d:1-甲酸-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；
I-e:1-甲酸-3-苯甲酰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；
I-f:1-甲酸--3-甲酰胺基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；
I-g:1-甲酸-3-甲氧羰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷；
I-h:1-甲酸－3-甲硫酰基-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷。
5.根据权利要求3所述的1，3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物，其特征是，当R1为氢时，所述的1-取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物为下述化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶俊涛，彭宣嘉，汪秀，胡利红，陈莉，沈余红，董径超，吴颢，吕强，马汝建，陈曙辉，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，天津药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：