含有氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的颗粒剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种含有氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的颗粒剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。所述的颗粒剂由氢溴酸右美沙芬环糊精包合物、愈创木酚甘油醚、稀释剂和粘合剂组成，其中所述的氢溴酸右美沙芬环糊精包合物中氢溴酸右美沙芬用量和环糊精的摩尔比为1:1～1:3，所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精。本发明专利技术的含有氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的颗粒剂稳定性好、口味佳，同时解决了服药后患者体内氢溴酸右美沙芬血药浓度波动较大的问题，有效降低了药物的副作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种， 属于药物制剂

技术介绍
咳嗽是一种反射性防御动作，通过咳嗽可以清除呼吸道分泌物及气道内异物。但是咳嗽也有不利的一面，例如咳嗽可使呼吸道内感染扩散，剧烈的咳嗽可导致呼吸道出血， 甚至诱发自发性气胸等。因此如果频繁的咳嗽影响工作与休息，则为病理状态。咳痰是一种病态现象。正常支气管粘膜腺体和杯状细胞只分泌少量粘液，以保持呼吸道粘膜的湿润。 当呼吸道发生炎症时，粘膜充血、水肿、粘液分泌增多、毛细血管壁通透性增加，浆液渗出。 此时含红细胞、白细胞、巨噬细胞、纤维蛋白等的渗出物与粘液，吸入的尘埃和某些组织破坏物等混合而成痰，随咳嗽动作排出。在呼吸道感染和肺寄生虫病时，痰中可查到病原体。复方愈美制剂是以氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚为有效成分的复方镇咳祛痰药。氢溴酸右美沙芬为中枢性镇咳药，能抑制延髓咳嗽中枢而产生作用，镇咳作用与可待因相等，但无止痛作用，成瘾性及耐受性弱，治疗剂量不会抑制呼吸。愈创木酚甘油醚为恶心性祛痰药，口服后刺激胃黏膜，反射地引起支气管分泌增加，降低痰的粘度产生祛作用， 使痰易于咳出。氢溴酸右美沙芬味苦，极易被胃肠道吸收，普通片口服10 30 min开始发挥作用，2 h左右血药浓度出现最大值，血浆半衰期为2 3 h。它由肝脏代谢或以原形和代谢物形式自肾脏排泄，其主要代谢产物为去甲右美沙芬。由于氢溴酸右美沙芬半衰期短，一般剂量为15 30 mg，一日需给药3 4次，血药浓度波动较大，易引起头晕、头痛、嗜睡、易激动、嗳气、食欲缺乏、便秘、恶心、皮肤过敏等副作用。现有技术中的复方愈美制剂均以分散片、颗粒剂和糖浆为主，这些口服制剂每日给药次数多，同时难以克服氢溴酸右美沙芬血药浓度波动较大带来的副作用问题。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术的目的在于通过对现有技术的处方工艺进行研究， 提供了一种，使得所述的复方颗粒剂剂稳定性好、口味佳，同时解决了服药后患者体内氢溴酸右美沙芬血药浓度波动较大的问题，有效降低了药物的副作用。为了实现本专利技术的技术目的，本专利技术的技术方案如下。一、一种含有氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的颗粒剂，其特征在于主要由氢溴酸右美沙芬环糊精包合物、愈创木酚甘油醚、稀释剂和粘合剂组成；且所述的氢溴酸右美沙芬环糊精包合物中氢溴酸右美沙芬和环糊精的用量摩尔比为1:1 1:3，且所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精。本专利技术所述的稀释剂应理解为现有技术中任意的药学上可用的稀释剂。本专利技术中优选地，所述的稀释剂选自微晶纤维素、微粉硅胶、预胶化淀粉、糖粉和蔗糖的一种或多种； 用量占颗粒剂总重的50% 70%。本专利技术所述的粘合剂应理解为现有技术中任意的药学上可用的粘合剂。优选地， 所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮中的一种或多种；用量占颗粒剂总重的4% 7%。进一步地，所述的颗粒剂中氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的重量比为1:6 1:10。二、本专利技术所述的含有氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的颗粒剂的制备方法。一种含有氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的颗粒剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤1)将氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、羟丙基-β-环糊精、稀释剂和粘合剂分别干燥，过筛备用；2)将羟丙基-β -环糊精制成45 60°C饱和水溶液后，以转速750 r/min 3000 r/ min的速度保持搅拌状态；3)将氢溴酸右美沙芬溶解于乙腈水溶液中后，然后缓慢滴加到步骤2)制备的保持搅拌状态的饱和羟丙基-β -环糊精水溶液中，速度为1 3 mL/min，滴加完成后再保持搅拌，喷雾干燥，制得环糊精包合物；4)将步骤3)所述的环糊精包合物过筛，然后和愈创木酚甘油醚、稀释剂、粘合剂混合均勻后制软材，过筛制湿颗粒，将湿颗粒45 60°C充分干燥，过筛整粒得到含有氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的颗粒剂。其中，所述氢溴酸右美沙芬用量和羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1:1 1:3 ；所述的稀释剂选自微晶纤维素、微粉硅胶、预胶化淀粉、糖粉和蔗糖的一种或多种，且用量占颗粒剂总重的50% 70% ；所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮中的一种或多种，且用量占颗粒总重的4% 7% ；所述的氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的重量比为1:6 1:10。本专利技术的有益效果在于本专利技术的颗粒剂及其制备方法具有如下优点和显著进步1)克服了现有技术的颗粒剂中氢溴酸右美沙芬无法快速、平稳释放的问题。本专利技术的复方颗粒剂在体内能够快速、平稳释放，一方面能使患者服药后立即见效，另一方面减小了药物对胃肠道的刺激性，并能维持相对恒定的药物浓度，降低了潜在的毒副作用，延长了药物的作用时间。通过实施例5的溶出特征考察试验结果可以看出，本专利技术的颗粒剂和普通颗粒在30 min中时累积溶出度都大于80%，符合颗粒剂的溶出要求。然而，对比实施例的颗粒剂在前15 min释放速度太快，容易在患者体内出现药物浓度的大幅度波动，造成不良反应。而本专利技术制备的颗粒剂释放平稳，可以有效避免药物的峰谷现象，降低因血药浓度过高引起的不良反应。2)克服了现有技术的颗粒剂稳定性不高的问题。通过环糊精包合的颗粒剂有效避免了药物之间的相互作用，提高了药物的稳定性。通过实施例5的影响因素试验和加速试验的结果可以看出，本专利技术制备的颗粒剂的外观性状和含量基本未发生变化，总有关物质显著低于普通颗粒剂。 3)克服了现有技术的颗粒剂苦味重的问题。通过环糊精包合的颗粒剂能够很好地掩盖氢溴酸右美沙芬的苦味，增加了患者用药的顺应性，特别是老人、儿童等吞咽有困难的患者。附图说明图1实施例1所述的处方--中氢溴酉堯右美沙芬累积咨？出度曲线图。图2实施例2所述的处方二二中氢溴酉堯右美沙芬累积咨？出度曲线图。图3实施例3所述的处方三Ξ中氢溴酉堯右美沙芬累积咨？出度曲线图。图4实施例4所述的处方四中氢溴酉堯右美沙芬累积咨？出度曲线图。图5对比实施例1所述的对比处方中氢溴酸右美沙芬累积溶出度曲线图。具体实施例方式以下是本专利技术涉及的复方软胶囊制剂的具体实施例，对本专利技术的技术方案做进一步作描述，但是本专利技术的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本专利技术构思的改变或等同替代均包括在本专利技术的保护范围之内。实施例1颗粒剂处方一原辅料鍫称麵駿右美沙芬用量 15g <0.04mol)羟丙基环糊精1 "} O — / ft 1 r , I H(CAS 94035-02-6 分子璧 13313)1 Jog vUl UinOl J愈创木酚曾油_1 OOg徽晶纤.维囊IOOg 220g羧甲基纤维嚢销30gilS成品603g,制成l_0袋备注羟丙基- β _环糊精还可以选择CAS128446-35-5 (分子量1541. 54)； 或者 CAS136019-12-0 (分子量 1541. 54)。 制备工艺1)将氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、羟丙基-β-环糊精、稀释剂和粘合剂50°C干燥3小时，过100目筛备用；2)将羟丙基环糊精分别制成45°C饱和水溶液，然后分别置于高速搅拌机中，开启搅拌，转速为lOOOr/min ；3)将氢溴酸右美沙芬溶解于质量体积比30%乙腈水溶液，然后分别缓慢滴加到步骤2) 制备的保持搅拌状态的饱和羟丙基-β-环糊精水溶液中，速度为1 mL/mi本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种含有氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的颗粒剂，其特征在于主要由氢溴酸右美沙芬环糊精包合物、愈创木酚甘油醚、稀释剂和粘合剂组成；且所述的氢溴酸右美沙芬环糊精包合物中氢溴酸右美沙芬和环糊精的用量摩尔比为１：１～１：３，且所述的环糊精为羟丙基－β－环糊精。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郭昭，
申请(专利权)人：南京臣功制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：84