一种右美沙芬中间体的合成方法技术

一种式(I)所示的右美沙芬中间体的制备方法，包括：在惰性溶剂中，稀土路易斯酸催化的条件下，(+)-N-酰基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉化合物进行环合反应得到式(I)所示的(+)-3-甲氧基-17-酰基吗喃化合物，其中R为C1–C3烷酰基、C1–C3含氧烷酰基、C1–C3含氟烷酰基、C1–C3含氯烷酰基、C1–C3磺酰基或C1–C3含氟磺酰基。本发明专利技术的优点是以(+)-N-酰基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉作为环合反应前的底物，在较低温度下实现原料高效转化从而降低能耗；环合剂选自稀土路易斯酸，避免强质子酸对设备腐蚀，减少了三废的排放；环合反应中的副产物明显降低；所用的稀土路易斯酸为催化量，降低生产成本。

【技术实现步骤摘要】
一种右美沙芬中间体的合成方法
本专利技术涉及一种右美沙芬中间体的制备方法，特别涉及一种环合反应。技术背景：右美沙芬(又名右甲吗喃)因其具有中枢性镇咳作用且无麻醉性和成瘾性而被广泛用于临床上治疗咳嗽，迄今为止其应用已有将近50年的历史。右美沙芬主要以氢溴酸盐的形式应用在药物中，市场上常见的感冒镇咳药如美可、白加黑感冒片(美息伪麻片)、普西兰片、帕尔克、健儿婴童咳水等均含有氢溴酸右美沙芬。然而目前国内主要依靠进口，并没有成熟的生产工艺。环合反应是右美沙芬合成中最关键的步骤，它直接影响右美沙芬合成的总收率以及生产成本。目前关于环合反应的研究主要有两种途径，即：文献(今日药学,2008,18(4),63-64)以及中国专利申请CN201310004262，CN201310041846，CN201310051880，CN201210405684介绍的环合路线大致都是通过以下的方法：1-(4-甲氧基)苄基-八氢异喹啉通过拆分或手性还原的方法得到单一构型的右旋体，然后通过对氮原子进行甲基化得到(+)-N-甲基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，随后该化合物在高温(130～140℃或回流)酸性条件下发生环合反应得(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃(高温下容易使甲氧基脱去)，最后于苯环上再引入甲氧基，得右美沙芬。该方法中环合反应发生在强酸高温的条件下对设备要求高，而且环合后副产物多，收率低。虽然中国专利申请CN201210516024以及CN201410169133在环合反应中用三氯化铝代替磷酸，在较温和的条件下实现环化，然而采用三氯化铝的量比较大，且不能循环利用，增加了成本。另一种途径由文献TetraheronLett.1987,28:4829-4832以及Org.ProcessRes.Dev.2014,18,174-178介绍，环合路线大致都是通过以下的方法：单一手性化合物(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉先生成酰基化合物即(+)-N-甲酰基-1-(4-甲氧基)苄基八氢异喹啉，然后在质子酸中发生环合反应，得到(+)-N-甲酰基-3-甲氧基吗啡喃，接着通过碱性条件脱甲酰基再进行N-甲基化反应或者直接对甲酰基还原都能获得最终产物右美沙芬。此环合反应虽然在相对温和条件下实现关环，但是环合中采用大量磷酸、硫酸等，增加工业上三废的处理与排放量，并不是一条环保路线。因此寻找一条环保、温和的环合路线，减少三废的产生，实现原料高效转化是迫切需要解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术主要针对环合反应中高能耗高污染低收率的问题，提供一条新的环合路线，在较温和的条件下完成环化反应，降低副产物的生成，提高右美沙芬中间体的纯度与收率。本专利技术的一种式(I)所示的右美沙芬中间体的制备方法，包括步骤：在惰性溶剂中，稀土路易斯酸催化的条件下，式(II)所示的(+)-N-酰基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉化合物进行环合反应得到式(I)所示的(+)-3-甲氧基-17-酰基吗喃化合物，其中：R为C1–C3烷酰基、C1–C3含氧烷酰基、C1–C3含氟烷酰基、C1–C3含氯烷酰基、C1–C3磺酰基或C1–C3含氟磺酰基。在本专利技术的优选方法中，所述惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷。在本专利技术的优选方法中，所述稀土路易斯酸中稀土阳离子选自钪、镧、铈、钐、钇、镱及铕；所述的稀土路易斯酸中阴离子相应的酸选自三氟甲磺酸或/和五氟苯甲酸或/和全氟辛酸。在本专利技术的优选方法中，所述稀土路易斯酸由所述稀土阳离子与所述酸根阴离子中的一种或一种以上制备而成。在本专利技术的优选方法中，式(II)所示化合物与稀土路易斯酸投料摩尔比为(0.01-1.0):1。在本专利技术的优选方法中，环合反应的温度为0-80℃。在本专利技术的优选方法中，环合反应的温度为10-40℃。在本专利技术的优选方法中，所述的方法还包括步骤：式(III)所示的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉化合物在有机溶剂中通过滴加与酰基R对应的酸或酸酐或酯或酰氯，得到式(II)所示的(+)-N-酰基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉化合物，反应通式如下：在本专利技术的优选方法中，式(III)所示的化合物制备式(II)所示的化合物过程中，所用的有机溶剂选自二氯甲烷、DMF、、四氢呋喃、二氧六环、乙腈；反应温度为-10℃～50℃；所述酸或酸酐或酯或酰氯与式(III)所示的化合物投料摩尔比为(0.5-1.5):1；及反应时间为1-5小时。本专利技术的优点是：(1)以(+)-N-酰基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉作为环合反应前的底物，在较低温度下实现原料高效转化从而降低能耗；(2)环合剂选自稀土路易斯酸，避免强质子酸对设备腐蚀，减少了三废的排放；(3)环合反应中的副产物明显降低；(4)所用的稀土路易斯酸为催化量，降低生产成本。具体实施方式：本专利技术涉及右美沙芬中间体的合成主要包括如下步骤(1)式(II)所示化合物(+)-N-酰基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的合成，其反应通式为：其中，R为C1–C3烷酰基、C1–C3含氧烷酰基、C1–C3含氟烷酰基、C1–C3含氯烷酰基、C1–C3磺酰基或C1–C3含氟磺酰基。拆分后的八氢异喹啉衍生物先经10％氢氧化钠溶液解离得式(III)所示的化合物，然后将式(III)所示的化合物溶于三乙胺的二氯甲烷溶液中并缓慢加入酸或酸酐或酯或酰氯得式(II)所示的化合物。其中，酸或酸酐或酯或酰氯与式(III)所示的化合物投料摩尔比为(0.5–1.5):1。(2)由式(II)所示的化合物通过环合反应得到式(I)所示的中间体化合物，反应通式为：惰性溶剂中，以稀土路易斯酸作环合催化剂，低温下进行环合反应，反应时间为3-10小时。稀土路易斯酸中稀土阳离子优选镧离子；惰性溶剂优选甲苯、二甲苯，更优选甲苯；(+)-N-酰基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉与稀土路易斯酸投料摩尔比优选1：(0.01–1)，更优选1：(0.01–0.5)。本专利技术的优选实施例中以三氟甲磺酸镧作环合剂，甲苯作溶剂，(+)-N-酰基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉与稀土路易斯酸投料摩尔比为1:(0.01-0.5)，反应温度为室温。得到的中间体(I)可按如下路线制备右美沙芬：下面通过实施例对本专利技术作进一步的说明，其目的仅在于更好的理解本专利技术的内容而非限制本专利技术的保护范围。实施例(1)八氢异喹啉的解离制备例1(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的制备(解离反应制备式III化合物)将拆分后的八氢异喹啉衍生物(500.0g)加入已配好的氢氧化钠水溶液(10％NaOH,1000mL)中室温下搅拌半个小时，待上层出现淡黄色油状物后加入二氯甲烷萃取(800mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得浅黄色溶液(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示的右美沙芬中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤：在惰性溶剂中，稀土路易斯酸催化的条件下，式(II)所示的(+)‑N‑酰基‑1‑(4‑甲氧基)苄基‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉化合物进行环合反应得到式(I)所示的(+)‑3‑甲氧基‑17‑酰基吗喃化合物，其中：R为C1–C3烷酰基、C1–C3含氧烷酰基、C1–C3含氟烷酰基、C1–C3含氯烷酰基、C1–C3磺酰基或C1–C3含氟磺酰基。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的右美沙芬中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤：在惰性溶剂中，稀土路易斯酸催化的条件下，式(II)所示的(+)-N-酰基-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉化合物进行环合反应得到式(I)所示的(+)-3-甲氧基-17-酰基吗喃化合物，其中：R为C1-C3烷酰基、C1-C3含氧烷酰基、C1-C3含氟烷酰基、C1-C3含氯烷酰基、C1-C3磺酰基或C1-C3含氟磺酰基；所述稀土路易斯酸中稀土阳离子为钪、镧、铈、钐、钇、镱或铕离子，所述稀土路易斯酸中阴离子为三氟甲磺酸离子；所述的环合反应的温度为10℃～40℃。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式(II...

【专利技术属性】
技术研发人员：王利民，赵巧，张文文，蔡水洪，郑兴洲，余建军，田禾，吴生英，安娜，
申请(专利权)人：华东理工大学，启东东岳药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31