可用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺化合物制造技术

式(I)化合物及其药学上可接受的盐、前体药物和溶剂合物可用作激酶抑制剂，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Z见说明书定义。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
可用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺化合物本申请是以下申请的分案申请：申请日：2003年4月15日；申请号：03814293.7(PCT/US2003/012426)；专利技术名称：“可用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺化合物”。
本专利技术涉及吡咯并三嗪化合物，更具体地讲，涉及可用于治疗p38激酶相关性疾病的环烷基、杂环基和杂芳基吡咯并三嗪苯胺化合物。本专利技术进一步涉及包含至少一种可用于治疗p38激酶相关性疾病的本专利技术化合物的药用组合物以及抑制哺乳动物的p38激酶活性的方法。
技术介绍
大量细胞因子参与炎性反应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。细胞因子如IL-1和TNF-α的过度产生牵涉许多疾病，包括炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、内毒素休克、骨质疏松症、阿耳茨海默氏病和充血性心力衰竭等[Henry等，DrugsFut.，24：1345-1354(1999)；Salituro等，Curr.Med.Chem.，6：807-823(1999)]。人类患者的证据显示细胞因子的蛋白拮抗剂可有效治疗慢性炎性疾病，例如用于TNF-α的单克隆抗体(Enbrel)[Rankin等，Br.J.Rheumatol.，34：334-342(1995)]，可溶性TNF-α受体-Fc融合蛋白(Etanercept)[Moreland等，Ann.Intern.Med.，130：478-486(1999)]。许多细胞类型由于应答外部刺激(例如促细胞分裂剂、传染性微生物或外伤)而发生TNF-α生物合成。TNF-α产生的重要介导剂是促细胞分裂剂激活性蛋白(MAP)激酶，特别是p38激酶。这些激酶对不同的压力刺激物应答而激活，压力刺激物包括但不限于促炎细胞因子、内毒素、紫外线和渗透压休克。p38的活化需要上游MAP激酶(MKK3和MKK6)对p38同工酶特有的Thr-Gly-Tyr模体中的苏氨酸和酪氨酸双磷酸化。p38有四种已知同工型，即p38-α、p38β、p38γ和p38δ。α和β同工型在炎性细胞中表达，并且是产生TNF-α的关键介导剂。抑制细胞中的p38α和p38β酶导致TNF-α表达水平降低。此外，对炎性疾病动物模型给予p38α和p38β抑制剂证实了这样的抑制剂可有效治疗那些疾病。因此，p38酶在IL-1和TNF-α介导的炎性过程中具有重要的作用。据报道，用于治疗炎性疾病的抑制p38激酶和细胞因子(例如IL-1和TNF-α)的化合物在以下文献中公开：US专利号6,277,989和6,130,235，Scios，Inc；US专利号6,147,080和5,945,418，VertexPharmaceuticalsInc；US专利号6,251,914、5,977,103和5,658,903，Smith-KlineBeechamCorp.；US专利号5,932,576和6,087,496，G.D.Searle&Co.；WO00/56738和WO01/27089，AstraZeneca；WO01/34605，Johnson&Johnson；WO00/12497(为p38激酶抑制剂的喹唑啉衍生物)；WO00/56738(用于同样目的的吡啶和嘧啶衍生物)；WO00/12497(阐述了p38激酶抑制剂间的关系)；WO00/12074(用作p38抑制剂的哌嗪和哌啶化合物)。本专利技术提供某些吡咯并三嗪化合物，特别是用作激酶(尤其是激酶p38α和p38β)抑制剂的吡咯并三嗪苯胺化合物。用作酪氨酸激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物在2000年5月18日申请的US专利申请09/573,829中公开，该申请已转让给本受让人。治疗p38激酶相关性疾病的方法以及可用于该目的的吡咯并三嗪化合物在美国专利申请10/036,293中介绍，该申请已转让给本受让人并且与此申请有共同专利技术人，该申请要求受益于2000年11月17日申请的U.S.临时申请60/249,877以及2001年8月7日申请的U.S.临时申请60/310,561。报道的具有sPLA2-抑制活性的酸性基团取代的吡咯并三嗪化合物在WO01/14378A1(Shionogi&Co.，Ltd，2001年3月1日在日本公开)中公开。本文提到的各个专利申请、专利以及出版物通过引用结合到本文。
技术实现思路
本专利技术涉及下式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、盐及溶剂合物：其中：X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR8-、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)NR9-、-NR8CO2-、-NR8SO2-、-NR8SO2NR9-、-SO2NR8-、-C(＝O)NR8-、卤素、硝基和氰基，或者X不存在；Z为-C(＝O)NR10-Bb、-(CH2)-C(＝O)NR10-Bc、-NR10aC(＝O)-Ba、-(CH2)-NR10aC(＝O)-Bc、-NR10aC(＝O)NR10-B、-NR10SO2-B、-SO2NR10-B、-C(＝O)-Ba、-CO2-Be、-OC(＝O)-Ba、-C(＝O)NR10-NR10a-Bd、-NR10CO2-Ba或-C(＝O)NR10-(CH2)C(＝O)Ba；B为(a)任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；或(b)被1个R11和0-2个R12取代的芳基；Ba为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Bb为(a)任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；(b)被1个R11和0-2个R12取代的芳基；或(c)-C(＝O)R13、-CO2R13、-C(＝O)NR13R13a；Bc为任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Bd为氢、-C(＝O)R13或-CO2R13；Be为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R1和R5独立选自氢、烷基、取代的烷基、-OR14、-SR14、-OC(＝O)R14、-CO2R14、-C(＝O)NR14R14a、-NR14R14a、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2NR14R14a、-NR14SO2NR14aR14b、-NR14aSO2R14、-NR14C(＝O)R14a、-NR14CO2R14a、-NR14C(＝O)NR14aR14b、卤素、硝基和氰基；R2为氢或C1-4烷基；R3为氢、甲基、全氟甲基、甲氧基、卤素、氰基、NH2或NH(CH3)；R4选自：(a)氢，前提条件是当x为-S(＝O)-、-SO2-、-NR8CO2-或-NR8SO2-时，R4不为氢；(b)烷基、链烯基和链炔基，均任选被酮基和/或1-4个R17独立取代；(c)芳基和杂芳基，均可任选被1-3个R16独立取代；(d)杂环基和环烷基，均可任选被酮基和/或1-3个R16独立取代；或(e)当x为卤素、硝基或氰基时，R4不存在；R6连接在苯环A的任何有效碳原子上，并且各个存在的R6独立选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰氧基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅰ）化合物、其对映异构体、非对映异构体、盐及溶剂合物：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中：　　Ｘ选自－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＯ↓［２］－、－ＮＲ↓［８］－、－ＮＲ↓［８］Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ↓［８］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［９］－、－ＮＲ↓［８］ＣＯ↓［２］－、－ＮＲ↓［８］ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↓［８］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［９］－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［８］－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［８］－、卤素、硝基和氰基，或者Ｘ不存在；　　Ｚ为－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［１０］－Ｂ↑［ｂ］、－（ＣＨ↓［２］）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［１０］－Ｂ↑［ｃ］、－ＮＲ↓［１０ａ］Ｃ（＝Ｏ）－Ｂ↑［ａ］、－（ＣＨ↓［２］）－ＮＲ↓［１０ａ］Ｃ（＝Ｏ）－Ｂ↑［ｃ］、－ＮＲ↓［１０ａ］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［１０］－Ｂ、－ＮＲ↓［１０］ＳＯ↓［２］－Ｂ、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［１０］－Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｂ↑［ａ］、－ＣＯ↓［２］－Ｂ↑［ｅ］、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｂ↑［ａ］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［１０］－ＮＲ↓［１０ａ］－Ｂ↑［ｄ］、－ＮＲ↓［１０］ＣＯ↓［２］－Ｂ↑［ａ］或－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［１０］－（ＣＨ↓［２］）Ｃ（＝Ｏ）Ｂ↑［ａ］；　　Ｂ为　　（ａ）任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；或　　（ｂ）被１个Ｒ↓［１１］和０－２个Ｒ↓［１２］取代的芳基；　　Ｂ↑［ａ］为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；　　Ｂ↑［ｂ］为　　（ａ）任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂　　芳基；　　（ｂ）被１个Ｒ↓［１１］和０－２个Ｒ↓［１２］取代的芳基；或（ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［１３］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１３］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［１３］Ｒ↓［１３ａ］；　　Ｂ↑［ｃ］为任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；　　Ｂ↑［ｄ］为氢、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［１３］或－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１３］；　　Ｂ↑［ｅ］为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；　　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［５］独立选自氢、烷基、取代的烷基、－ＯＲ↓［１４］、－ＳＲ↓［１４］、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↓［１４］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１４］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１４ａ］、－ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１４ａ］、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ↓［１４］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１４］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１４ａ］、－ＮＲ↓［１４］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［１４ａ］Ｒ↓［１４ｂ］、－ＮＲ↓［１４ａ］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１４］、－ＮＲ↓［１４］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［１４ａ］、－ＮＲ↓［１４］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１４ａ］、－ＮＲ↓［１４］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［１４ａ］Ｒ↓［１４ｂ］、卤素、硝基和氰基；　　Ｒ↓［２］为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；　　Ｒ↓［３］为氢、甲基、全氟甲基、甲氧基、卤素、氰基、ＮＨ↓［２］或ＮＨ（ＣＨ↓［３］）；　　Ｒ↓［４］选自：　　（ａ）氢，前提条件是当Ｘ为－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↓［８］ＣＯ↓［２］－或－ＮＲ↓［８］ＳＯ↓［２］－时，Ｒ↓［４］不为氢；　　（ｂ）烷基、链烯基和链炔基，均任选被酮基和／或１－４个Ｒ↓［１７］独立取代；　　（ｃ）芳基和杂芳基，均可任选被１－３个Ｒ↓［１６］独立取代；　　（ｄ）杂环基和环烷基，均可任选被酮基和／或１－３个Ｒ↓［１６］独立取代；或　　（ｅ）当Ｘ为卤素、硝基或氰基时，Ｒ↓［４］不存在；　　Ｒ↓［６］连接在苯环Ａ的任何有效碳原子上，并且各个存在的Ｒ↓［６］独立选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰氧基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基、磺酸基、烷磺酰基、氨磺酰基、苯基、苄基、芳氧基和苄氧基，其中各个Ｒ↓［６］基团又可被１－２个Ｒ↓［１８］进一步取代；　　Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］独立选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基；　　Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１０ａ］独立选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基和芳基；　　Ｒ↓［１１］选自　　（ａ）烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、－ＳＯ↓［２］烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，所有基团可以任选被取代；或　　（ｂ）卤基、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；　　Ｒ↓［１２］选自烷基、Ｒ↓［１７］以及被酮基（＝Ｏ）和／或１－３个Ｒ↓［１７］取代的Ｃ↓［１－４］烷基；　　Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１３ａ］独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的芳基；　　Ｒ↓［１４］、Ｒ↓［１４ａ］和Ｒ↓［１４ｂ］独立选自氢、烷...

【技术特征摘要】
2002.04.23 US 60/3749381.具有下式(I*)结构的化合物、其对映异构体、非对映异构体或盐：其中：X选自-C(=O)-和-C(=O)NR8-；Y为-C(=O)NR10-；R10选自氢、C1-7烷基和C1-7烷氧基；B为任选被0至3个选自苯基、卤素、-OR的取代基取代的环烷基或任选被1至3个选自C1-7烷基、苯基或C1-6烷基苯基的取代基取代的杂芳基，其中R为H或C1-7烷基；或被1个R11和0-2个R12取代的芳基；或B选自-C(=O)R13、-CO2R13和-C(=O)NR13R13a；R11选自环烷基、任选被0至3个酮基或C1-7烷基取代的杂环基和任选被1至3个C1-7烷基取代的杂芳基；R12选自C1-7烷基和R17；R2为氢或C1-4烷基；R3为氢或甲基；R6为C1-7烷基；R1和R5独立选自氢和C1-7烷基；R4选自：a)氢；b)C1-7烷基和C2-8链炔基，均任选被1-4个R17取代；c)芳基和杂芳基，均任选被1-3个R16取代；或d)杂环基和环烷基，均任选被1-3个R16独立取代；R16选自C1-7烷基；R17选自卤素、卤代C1-7烷基、卤代C1-7烷氧基、-OR23、-NR23R24、任选被1-3个R26取代的芳基或杂芳基；或任选被酮基(=O)和/或1-3个R26取代的杂环基；R23和R24各自独立选自氢和C1-7烷基；R26选自C1-6烷基；R8选自氢和C1-7烷基；R13和R13a选自氢和C1-7烷基；其中所述芳基是指在环中有6-12个碳原子的的单环或双环芳族烃基；所述杂芳基是指4-7元单环或7-11元双环环系的芳族基团，含至少一个杂原子以及至少一个碳原子的环，其中含杂原子的各个环包含1个或2个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，前提条件是各个环中杂原子的总数量为4个或4个以下，并且各个环含至少一个碳原子，双环杂芳基必须包括至少一个完整的芳族环，而其它稠合环可以为芳族环或非芳族环；所述环烷基是指包含1个环并具有3-7个碳原子的非芳族环烃环系；所述杂环基是指4-7元单环的非芳族环基，含至少一个碳原子和至少一个杂原子的环，其中含杂原子的杂环的各个环具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，氮原子和硫原子还任选被氧化，氮杂原子还任选被季铵化。2.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体或盐，其中：B为任选被1-2个选自苯基、卤素、-OR的基团取代的C3-7环烷基、任选被1-2个选自C1-7烷基或苯基的基团取代的五元杂芳基、被1个R11和0-2个R12取代的芳基，其中R为H或C1-7烷基。3.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体或盐，其具有下式(Ia)结构：其中：R3为甲基；X为-C(=O)-或-C(=O)NR8-，其中R8为氢或C1-4烷基；Y为-C(=O)NH-；R4为氢、C2-6烷基、任选被1-3个R17取代的C1-4烷基；任选被1-3个R16取代的环烷基或杂环基；或任选被1-3个R16取代的芳基或杂芳基；R6a选自C1-6烷基；R16选自C1-4烷基；R17选自卤素、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基或者5元或6元杂芳基或杂环基。4.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体或盐，其中：B环为被杂环基和0-1个R12取代的苯基，或者为选自以下的环烷基或杂芳基：；其中E和G选自O、S、NH和CH2，J和K选自CH2；M为N或CH；其中E、G、J、K和M的各个氢原子任选被R7置换；R7和R12独立选自C1-6烷基、卤素、苯基；n为0、1或2；p和q选自0、1、2、3和4，前提条件是p和q加在一起不超过4。5.权利要求4的化合物、其对映异构体、非对映异构体或盐，其中：X为-C(=O)-、-C(=O)NH-或-C(=O)N(C1-4烷基)-；Y为-C(=O)NH-；R4为氢、C2-6烷基、任选被1-3个R17取代的C1-4烷基、任选被1-3个R16取代的环烷基或杂环基、任选被1-3个R16取代的芳基或杂芳基；R16选自C1-4烷基；R17选自卤素、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基。6.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体或盐，其中R1和R5独立为氢或CH3。7.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·戴克曼，J·海因斯，K·莱夫特里斯，C·刘，S·T·弗鲁布莱斯基，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US