一种苯基吡嗪类化合物及其制备方法和药物用途技术

本发明专利技术公开了一种苯基吡嗪类化合物及其制备方法和用途，本发明专利技术的苯基吡嗪类化合物为一种能够选择性地靶向二肽酰肽酶-4的抑制剂，并具有预防或治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征(微血管心绞痛)、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病的药物应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用以治疗糖尿病的化合物，更具体的说，本专利技术涉及一种系列苯基吡嗪类化合物，及其制备方法。本专利技术的苯基吡嗪类化合物为一种能够选择性地靶向二肽酰肽酶-4(dip^tidyl peptidase-4,DPP-4)的抑制剂，并具有预防或治疗糖尿病(尤其是II 型糖尿病)、高血糖症、X综合征(微血管心绞痛)、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病的药物应用。
技术介绍
糖尿病(diabetes mellitus)是由多种环境因素和遗传因素相互作用而导致的一种以血糖代谢紊乱为主要特点的内分泌系统疾病。糖尿病在临床表现上以高血糖为主要标志，常见症状有多饮、多尿、多食以及消瘦等，即“三多一少”症状。糖尿病可分为三种主要类型即I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病；其中I型和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式。虽然每种类型的糖尿病的症状都是相似甚至相同的，但是导致疾病的原因和它们在不同人群中的分布却不同。不同类型的糖尿病都会导致胰腺细胞不能产生足量的胰岛素以降低血糖的浓度，引起高血糖症的发生。I型糖尿病一般是由于自体免疫系统破坏产生胰岛素的β细胞导致的，约占糖尿病患者总数的5%;其发病年龄较早，多见于儿童和青少年。II型糖尿病是由于组织细胞的胰岛素抵抗(就是细胞不再同胰岛素结合，使得能进入细胞内部参与生成热量的葡萄糖减少， 而留在血液中的葡萄糖增多)、β细胞功能衰退或其他多种原因引起的，是由遗传和环境因素共同作用的结果，约占糖尿病总人数的90%以上；多见于体型超重或肥胖的中、老年人。妊娠期糖尿病则与II型糖尿病相似，也是源于细胞的胰岛素抵抗，不过其胰岛素抵抗是由于怀孕期间雌激素、孕激素等拮抗胰岛素的激素分泌增加，从而导致胰岛素绝对或相对不足所致。肠促胰岛素(incretins)是一种肠道激素，它主要包括两个葡萄糖依赖性的激素肠促胰岛素主要包括葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-cbpendent insulinotropic polypeptide or gastric inhibitory peptide, GIP)禾口姨高血糖素样肽-1 (glucagon-likepeptide-1, GLP-1)。肠促胰岛素能通过许多途径和机制增加摄食后的血浆胰岛素，这种作用称为肠促胰岛素效应。口服(非经静脉内给予)葡萄糖后，因进食而刺激了胃肠道，可使胰岛素分泌增加，这部分可占到胰岛素分泌总量的80%。GIP主要由存在于近端肠道的K细胞分泌。而GLP-I主要由远端肠道的L细胞分泌。GIP可促进β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素，即此种促进胰岛素释放的作用在血糖水平升高时非常明显，而当血糖水平恢复正常时则消失。GLP-I不仅可促进β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素，还可通过葡萄糖依赖模式抑制α细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。GLP-I通过属于G蛋白偶联受体家族的受体发挥作用。GLP-I受体(GLP-IR) 在胰岛、肾脏、心脏、胃、肺和周围及中枢神经系统区域等都有表达，通过GLP-IR刺激细胞内通路起促进或抑制作用。GLP-I对许多组织和胰腺内分泌有多种作用，其主要作用是增强葡萄糖介导的胰岛素分泌。II 型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者的 GIP 和 GLP-1 活性和水平具有异常的表现。在健康个体中，大约60%%餐后胰岛素分泌反应(肠促胰岛效应)与 GLP-I和GIP相关。2型糖尿病患者肠促胰岛效应仍存在，但与健康个体相比显著减低，尤其是GLP-I的分泌水平显著下降。肠促胰岛效应取决于患者肠促胰岛素的水平和活性。在非糖尿病患者，无论摄入多少葡萄糖，肠促胰岛素效应都能保证血糖水平稳定在生理水平。 然而，在T2DM患者中，肠促胰岛素效应明显降低或甚至丧失；肠促胰岛素效应的这种变化提示机体对吸收的碳水化合物的胰岛素反应性下降从而导致血糖水平升高。研究表明T2DM 患者的肠促胰岛素效应降低是由于GLP-I分泌减少以及机体对GIP和GLP-I的反应均减弱所致。同时，研究也发现虽然糖尿病患者GIP分泌正常，但其促胰岛素分泌效应存在缺陷， 因此不适于药物研发。而糖尿病患者GLP-I分泌减少，但其促胰岛素分泌效应仍然存在。GIP与GLP-I在体内分泌后会被二肽酰肽酶_4 (dip印tidylp印tidase-4，DPP-4) 快速分解而失去其生物学效应。GIP与GLP-I在体内的血浆半衰期约为2至7分钟。GLP-I 较GIP具有更强的促胰岛素分泌作用，同时具有抑制餐后胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制摄食等GIP所不具备的生理作用。另有研究显示，2型糖尿病患者餐后GIP水平与健康人相当，但GLP-I的水平显著低于健康人，表明这些患者存在GLP-I缺乏。目前研究普遍认为，GLP-I的降糖机理涉及促进胰岛素释放、增加胰岛素的合成和分泌、抑制胰高血糖素释放以及影响胰岛细胞凋亡、增殖和再生等几个方面。除作用于胰岛以外，GLP-I受体还分布在与食欲调节关系密切的下丘脑室旁核、垂体等处。因而，一旦受体被激活，可抑制食欲，减慢胃排空，增加患者的饱腹感和减慢食物吸收，进而减轻体重和降低餐后血糖。二肽酰肽酶-4ΦΡΡ-4)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白酶，负责 GLP-I和GIP的体内代谢，在调节体内葡萄糖中具有重要的作用。DPP-4的酶活性可以被抑制剂所高效抑制，从而阻断GLP-I和GIP的快速降解，使GLP-I和GIP完整肽类分子结构保持的时间及内源性GLP-I和GIP的血浆半衰期得以延长，进而升高了内源性肠促胰岛素的水平，充分发挥其在血糖调节中的有益作用。DPP-4抑制剂与过去的传统降糖药相比自有它独到的优势，它能通过双重机制来获得降低血糖的作用，在抑制了肝糖原产生葡萄糖总量的同时它还能促进胰腺分泌更多的胰岛素。本专利技术涉及的苯基吡嗪类化合物对于二肽酰肽酶-4ΦΡΡ-4)具有较高的抑制活性和选择性，通过抑制DPP-4，延长内源性GLP-I和GIP的半衰期，进而升高了内源性肠促胰岛素的水平，充分发挥其在血糖调节中的有益作用，从而达到相应的药理作用。本专利技术涉及的苯基吡嗪类化合物可用于预防或治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征 (微血管心绞痛)、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病。
技术实现思路
本专利技术一方面所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种改进的苯基吡嗪类化合物。本专利技术另一方面还要提供一种上述苯基吡嗪化合物的制备方法。本专利技术的再一方面是提供上述苯基吡嗪化合物具有预防或治疗糖尿病(尤其是 II型糖尿病)、高血糖症、X综合征(微血管心绞痛)、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病中的药物应用。为解决以上技术问题，本专利技术采取的一种技术方案是一种改进的苯基吡嗪类化合物，为具有通式(I)的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种苯基吡嗪类化合物，其特征是：是具有通式（Ｉ）的化合物：其中，Ｒ０２、Ｒ０５、Ｒ０６、Ｒ０７、Ｒ０８、Ｒ０９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５独立地为氢或氘；Ｒ０１、Ｒ０３、Ｒ０４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８独立地为氢、Ｆ、Ｃｌ或Ｂｒ；Ｒ２０为ＣｎＨ２ｎ＋１、ＯＣｎＨ２ｎ＋１、ＯＣｎＨ２ｎＣＯＯＲｘ、ＣｎＨ２ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２、ＣｎＨ２ｎＯＣ（Ｏ）ＣｎＨ２ｎＮ（Ｒｘ）２、ＣｎＨ２ｎＮ（ＲＸ）ＣｎＨ２ｎＣＯＯＲｘ、ＣｎＨ２ｎＯＣＯＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）ＣｎＨ２ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣｎＨ２ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２、Ｃ（Ｏ）ＣｎＨ２ｎＮ（Ｒｘ）２或Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）ＣｎＨ２ｎＣＯＯＲｘ；其中Ｒｘ为氢或ＣｎＨ２ｎ＋１。

【技术特征摘要】
1.2.根据权利要求1所述的苯基吡嗪类化合物及其可药用盐，其特征在于‘、R05>R06> R。7、Ro8、Ro9、Rio、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5 均为兒。3.根据权利要求1所述的苯基吡嗪类化合物及其可药用盐，其特征在于！^、R03>Ro4> 礼6、队7、礼8为氢、卩、(1或81·。4.根据权利要求1所述的苯基吡嗪类化合物及其可药用盐，其特征在于=R2tl为CnH2n+1 或 0CnH2n+1、OCnH2nCOORx, CnH2nOP (0) (ORx)2, CnH2nOC ⑴)CnH2nN (R...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷建明，朱惠霖，
申请(专利权)人：南通波锐生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：32